弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学：共性与异质性_张波.pdf

专家笔谈弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性张波(北京大学基础医学院病理学系/北京大学第三医院病理科，北京100191)关键词神经内分泌细胞;神经内分泌肿瘤;分型;分级;生物标志物 中图分类号739 4 文献标志码A 文章编号1671-167X(2023)02-0210-07doi:10 19723/j issn 1671-167X 2023 02 003 Corresponding author s e-mail，zhangbo bjmu edu cn网络出版时间:2023-3-68:31:44网络出版地址:http:/kns cnki net/kcms/detail/114691 202303021758020 html19 世纪末，人们发现在肠胰腺等器官上皮中存在散在分布的常规染色呈阴性的所谓“透明细胞”，进一步发现这类细胞具有分泌颗粒，与金属铬结合反应，即嗜铬性细胞，受到内分泌细胞研究的影响，推测其可能类似内分泌细胞1。组织学研究进一步发现神经内分泌细胞不仅存在于肠黏膜，也存在于其他上皮组织。1938 年，基于胰腺和肠道神经内分泌细胞的研究，并在总结既往观察的基础上，奥地利病理学家 Frie-derich Feyrter 提出神经内分泌细胞组成弥漫性神经内分泌系统的概念。约 30 年后的 1968 年，AnthonyPearse 进一步完善这个弥漫性神经内分泌系统的概念，确定了其基本特征，即主要存在于腺上皮黏膜，位于基底部，具有胞浆分泌颗粒，可结合银染色嗜银亲银，电子显微镜下观察到致密核心的分泌颗粒，像神经细胞可以代谢胺并产生多肽激素，即 APUD(amine precursor uptake and decarboxylation)系统，形成弥漫性激素分泌系统，作用于周围细胞，并受到神经调节1 2。同时，神经内分泌细胞来源肿瘤及相关疾病具有临床病理学的独特性也得到不断发现和确立。近二十多年，神经内分泌细胞基础与相关疾病的研究取得了一系列的进展，神经内分泌细胞起源、分化、发育的共同性与差异，以及神经内分泌肿瘤分子遗传学基础得到了全面揭示。不同部位神经内分泌细胞在分化谱系、功能、分泌激素类型存在差异，其相关肿瘤涉及不同的分子途径，因此，神经内分泌肿瘤在临床病理上呈现明显的异质性，相应临床治疗策略也存在差异。这些共性、差异性与联系体现在五个方面:(1)神经内分泌细胞类群差异:弥漫性神经内分泌细胞主要分布于上皮组织，为一群特殊的上皮细胞，具有共同的特性，如在转录因子 INSM1(insulinoma-associated protein 1)调节下发育、摄取胺的前体及脱羧基作用(即 APUD)，通过其代谢酶类合成并分泌活性胺及多肽类激素，表达与大致密核心囊泡相关 CgA、与小突触样囊泡相关标志等(图 1)。近年发现这些特性与与垂体前叶细胞、甲状腺 C 细胞、甲状腺旁腺细胞，以及肾上腺髓质和交感神经节细胞具有相似的分化特征和功能的特点。同时，在一些遗传性多发性内分泌肿瘤综合征中，可与神经内分泌肿瘤同时存在，而复合性节细胞瘤/神经瘤-神经内分泌肿瘤(composite gangliocytoma/neuroma and neuroendocrine tumor，CoGNET)具有复合性神经节、周围神经细胞及神经内分泌细胞(图 2)。由于这样的重叠性，也将这些传统内分泌细胞肿瘤归为神经内分泌肿瘤进行分析和讨论3。(2)神经内分泌细胞发育谱系:依据部位和类型有所差异，尤其在胃、肠、胰腺，干细胞可以分化形成分泌不同激素、不同分布的神经内分泌细胞类型，如胃、肠、胰腺具有共同 5 个类型，而肠嗜铬样(en-terochromaffin like，ECL)细胞分布于胃，胰腺则有 A、B、D、G 细胞，而 K 细胞仅分布于小肠。消化系统这些细胞来源肿瘤呈现各自独特的特点。胃神经内分泌肿瘤多起源于 ECL 细胞，而源于 A、B 细胞的功能性肿瘤胰腺最多4。(3)神经内分泌细胞功能:神经内分泌细胞具有感受刺激以及分泌功能，不同部位、类型神经内分泌细胞分别直接感受物理性(机械性压力、张力、温度)或化学性(氧、一氧化碳、尼古丁、离子浓度、细菌产物等)，以及营养成分(外源性氨基酸、多肽、血糖)刺激。在刺激作用下神经内分泌细胞通过合成与分泌小分子调节氨基酸、多肽类激素、神经递质等调节周围细胞与神经，以及通过血液循环影响全身代谢、免疫、应012北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023激等2。疾病状态下，神经内分泌细胞可以自主分泌活性胺及多肽类激素，而且可以分泌一种或多种，或者发生异常分泌，甚至转换分泌类型。异常的激素分泌常引起副肿瘤综合征3。(4)神经内分泌细胞多起源性:神经内分泌细胞与相应部位组织和器官的来源相一致，内胚层来源较多，可以表达与器官发育相关的转录因子(参加后节免疫组织化学检测)，而肾上腺髓质、副神经节细胞和皮肤 Merkel 细胞来源于神经嵴。多起源性不仅为混合性神经内分泌肿瘤提供了依据，也为一些没有典型神经内分泌细胞的组织和器官(如乳腺、前列腺等)发生神经内分泌肿瘤提供了可能的解释，与这些部位干细胞的神经内分泌细胞发育途径激活有关1 2。(5)神经内分泌肿瘤分子遗传学:神经内分泌肿瘤(neuroendocrine tumor，NET)与神经内分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)有明显差异，NET 的分子改变多样，部分涉及遗传性多发性内分泌综合征，而 NEC 则较趋于一致3。上述方面，弥漫性神经内分泌细胞在细胞发育、肿瘤类型、分子遗传学的深入认识，揭示了神经内分泌肿瘤具有器官与部位的异质性，也更新了对于神经内分泌细胞疾病/肿瘤诊治的理念，在最新版 2022 WHO classification of endocrine and neuroendocrine tumors 中这些认识有着充分体现3。本文聚焦上皮性器官弥漫性神经内分泌细胞肿瘤，探讨其共性、差异与临床病理学的联系。图 1神经内分泌细胞及肿瘤分子标志物图 2神经内分泌细胞类群及肿瘤1分化良好神经内分泌肿瘤NET 为弥漫性神经内分泌细胞常见肿瘤，但不同解剖部位(器官或组织)的 NET 存在明显异质性，反映112张波弥漫性神经内分泌细胞肿瘤病理学:共性与异质性了细胞发育、分化谱系和分子遗传学的差异。1 1一般病理学特征NET 具有相似的组织学特点，一般细胞呈巣状、梁状、迷路样等所谓器官样排列，但排列不具有前肠、中肠与后肠的差异性，通常可以呈现组合性排列。直肠与中耳 L 细胞肿瘤可呈缎带形成的漩涡排列，小肠 EC细胞肿瘤由嗜碱性细胞组成大细胞巣，局灶腺样结构，间质纤维化。肺中央型 NET 呈上皮样细胞，而周围型可为梭形细胞。分泌胰岛素肿瘤可有淀粉样物质，十二指肠分泌生长抑素肿瘤可有砂粒体，但细胞异型性小，有分裂象和坏死。NET 具有相似的免疫组织化学特征，表达 INSM1、Syn、CgA、生长抑素受体(SST2/5)，以及角蛋白 AE1/AE3，尤其 CAM5 23，5。1 2与器官或系统相关的分级系统NET 组织学分类(或分级)是近十多年来研究的热点，目前有代表性的分类/分级主要有两类(表 1)。胃、肠、胰腺消化系统细胞增殖活性核分裂及 Ki-67 指数为 G1、G2、G3 级发展，而在肺、纵隔、胸腺则依据细胞坏死、分裂象，分为类癌和非典型类癌，因 Ki-67 指数在类癌与非典型类癌具有重叠性，没有区分值，因此不作为分级依据，但实际工作中仍建议作为参考指标。在其他上呼吸道、涎腺、女性生殖系统尽管有采用G1、G2、G3 级系统，但分裂象、Ki-67 指数的阈值与胃、肠、胰腺消化系统有所不同，并且坏死通常也是分级的依据(表 1)。由于分级所依据的细胞增殖和坏死等指标，在不同部位与器官有所差异，需注意各部位具体分级、分类标准。目前建议在运用新的分类时同样给出传统的命名类型。核分裂、Ki-67 指数、坏死三个标准不一致时需要按照就高原则(个人意见)，同时，NET 各级(类癌、非典型类癌)并非为连续性的谱系，没有混合存在。表 1神经内分泌肿瘤代表性分级系统神经内分泌肿瘤分级诊断标准胃肠、胰腺、胆道NETNET，G12 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 3%NET，G22 20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 3%20%NET，G3，无 NEC 组织学特点20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%NECSmall cell NEC(小细胞特征)20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)，小细胞特征Large cell NEC(大细胞特征)20 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)，大细胞特征上呼吸道、涎腺NETNET，G12 mitoses/2 mm2，无坏死，Ki-67 20%NET，G22 10 mitoses/2 mm2和/或坏死，Ki-67 20%NET，G3，无 NEC 组织学特点10 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%NECSmall cell NEC(小细胞特征)10 mitoses/2 mm2和/或 Ki-67 20%(often 70%)Large cell NEC(大细胞特征)10 mitoses/2 mm2，和/或 Ki-67 20%(often 55%)肺、胸腺NET典型类癌/NET，G12 mitoses/2 mm2，无坏死非典型类癌/NET，G22 10 mitoses/2 mm2，坏死(点状)NECSmall cell(lung)carcinoma(小细胞特征)10 mitoses/2 mm2，坏死，Ki-67(often 70%)，小细胞特征Large cell NEC(大细胞特征)*具有高增殖活性非典型类癌10 mitoses/2 mm2，坏死，Ki-67 20%(often 40%)，大细胞特征*非典型类癌组织学，higher(10 mitoses/2 mm2)mitotic count 和/或 higher(30%)Ki-67NET，神经内分泌肿瘤;NEC，神经内分泌癌。近年来在消化道和胰腺，部分组织学为 NET，但细胞增殖活性达到 NEC 水平时，分入 G3 级神经内分泌细胞肿瘤，属于分化良好神经内分泌肿瘤的高级别类型，其恶性度增高，但仍然比神经内分泌癌预后好。NET 与 NEC 的区别在于 NET G3 级具有与 G1、G2 级(或类癌、非典型类癌)相似的组织学特点，而 NEC 为高级别癌;NET G3 级临床特点基本同 G1、G2 级，症状轻、进展慢，而 NEC 则为恶性肿瘤特点，症状明显，进展212北京大学学报(医学版)JOUNAL OF PEKING UNIVESITY(HEALTH SCIENCES)Vol55No 2Apr 2023快;NET G3 级 SST2 表达或分子显像阳性，而 NEC 阴性或灶状阳性;NET G3 级 CgA 升高，而 NEC 则CA199 升高;分子遗传学方面 NET G3 级多为 ATX、PI3K、TSC、PTEN 突变，而 NEC 则为 p53、B、KAS、SMAD4 突变。在消化道和胰腺以外器官，是否具有 NET G3 尚存争议。如肺的这类具有高增殖活性非典型类癌因其基因突变谱、表达谱与大细胞神经内分泌癌近似，推荐诊断为大细胞神经内分泌癌(large cell neu-roendocrine carcinoma，LCNEC，表 1)，并加上具有类癌组织形态和实际 Ki-67 增殖指数的注释。这类肿瘤需要进一步研究和资料积累3，6，因此，NET 的分级依然具有组织和器官的特异性。1 3临床类型与特点消化系统 NET，依据临床特点还可分为多个临床类型，与预后、治疗的选择相关。肿瘤大小、累及范围、周围病变也影响肿瘤的临床治疗、检测