卵泡抑素在慢性肾脏病中的潜在治疗作用_张乔娜.pdf

DOI:10.13276/j.issn.2097-1656.2023.03.017综述卵泡抑素在慢性肾脏病中的潜在治疗作用张乔娜，杜燕，李莎莎，李露(西安医学院第一附属医院肾脏内科，陕西 西安 710077)基金项目:陕西省自然科学基金基础研究计划项目(2021JM-497)作者简介:张乔娜，硕士，主治医师，从事慢性肾脏病诊治研究，Tel:15109226140，E-mail:通信作者:李露，Tel:15399408990，E-mail:网络首发:https:/ 慢性肾脏病(CKD)目前治疗手段仍然有限，积极寻找方法延缓疾病进展及减少并发症将使更多患者获益。卵泡抑素被证实可与转化生长因子 家族中多个分子结合并阻断其作用，从而在抑制肾脏炎症纤维化、改善糖尿病、促进脂肪代谢、提高骨量、增加肌肉量及心血管保护中发挥积极作用，这些可能对 CKD 及其并发症有益，我们对相关内容进行综述，希望为 CKD 的治疗开辟新途径。关键词 卵泡抑素;慢性肾脏疾病;糖代谢;脂代谢 中图分类号 692 文献标志码 APotential therapeutic effect of follistatin on chronic kidney diseaseZHANG Qiaona，DU Yan，LI Shasha，LI LuDepartment of Nephrology，First Affiliated Hospital，Xian Medical University，Xian 710077，China Abstract The current treatment methods of chronic kidney disease(CKD)are still limited.Finding ways to delay theprogression of CKD and reduce its complications will benefit more patients.Follistatin has been proved to bind severalmolecules in the transforming growth factor-family and block their actions，therefore playing a positive role in inhibitingrenal inflammation and fibrosis，improving diabetes，promoting fat metabolism，increasing bone mass and muscle mass andcardiovascular protection.It may be beneficial to CKD patients by preventing its complications.We summarized the relatedcontents in the hope of opening up a new way for the treatment of CKD.Key words follistatin;chronic kidney disease;glycometabolism;fat metabolism慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)全球患病率高，约为 13.4%(11.7%15.1%)1，但目前治疗和延缓疾病进展手段相对匮乏，终末期透析患者花费巨大，给人类卫生资源带来沉重负担2，需进一步探索新干预方法。卵泡抑素(follistatin，FST)是由肝脏分泌的一种单链糖蛋白，可与转化生长因子(transforming growth factor-，TGF-)家族中多个分子结合并阻断其作用，已被证明对 CKD 炎症、纤维化有益3，并可在糖代谢、脂代谢、骨骼肌肉系统、心血管保护中发挥积极作用4 7。我们推测其可能为 CKD有益分子，在此对相关文献进行综述，以期为 CKD 治疗开辟新路径。1FST 概述FST 最初是一种从卵巢液中分离的单链多肽，可以抑制垂体卵泡刺激素的分泌8。现在的观点认为FST 可以被多种类型细胞分泌，MICHEL 等9 证实在大鼠组织器官中除卵巢和睾丸外，在大脑皮层、垂体、肾上腺、胸腺、胰腺、肠道、肾脏、心脏、子宫、骨骼肌和肺等组织中也可检测到 FST mNA 的表达，所有分泌入血的 FST 组成循环 FST，但其最主要的分泌来自肝脏4。FST 蛋白经翻译修饰后主要以两种不同长度的氨基酸残基亚型存在10，根据与细胞外蛋白多糖结合能力的强弱分为组织型 FST(FST 288)和循环型 FST(FST 315)，FST 315 占绝大多数，FST288 只占不到 5%11。FST 蛋白含有一个结合位点，可以 紧 密 结 合 TGF-家 族 成 员，包 括 激 活 素 类(activins)、肌生成抑制蛋白、骨形态发生蛋白(bonemorphogenetic proteins，BMPs)、生长分化因子等，并阻断其活性12，从而在炎症纤维化、血糖调节、脂肪082http:J Air Force Med UnivVol.44 No.32023代谢、骨代谢、肌肉生长、心血管保护等方面发挥重要作用3 7。我们推测上述作用可能对延缓 CKD 进展及防治其并发症有益，并可能成为治疗此类疾病的潜在方法。2FST 在慢性肾脏病中的作用activins 为 TGF-家族成员，依据分子结构不同分为激活素 A(activin A)和激活素 B(activin B)，其中有关 activin A 作用的研究较多，其在胚胎发育、造血、炎症、纤维化中起重要作用13。activin A 是肾发育和肾损伤后修复的负性调节因子，在急性肾损伤和CKD 中 activin A 表达上调，并被认为与肾脏炎症、纤维化过程有关14，而 FST 作为 activin A 的天然抑制剂，其对肾脏的保护作用部分与此有关。多项研究证明 FST 在急性肾损伤中具有保护肾功能，减轻炎症、纤维化的作用，这使得抑制急性肾损伤向慢性转化成为可能。KOKEN 等3 证实顺铂诱导的急性肾损伤大鼠血及肾组织中 activin A 表达增加，腹腔内注射 FST可抑制 activin A 的增加，逆转血尿素氮及肌酐升高至与对照组相仿，减少促炎因子 TNF-、IL-6、IL-1 的表达，增加肾组织超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶活性(虽未达统计学显著性)。FANG 等15 也在大鼠缺血再灌注损伤模型中证明 FST 可以在病程早期发挥保护作用。缺血再灌注损伤模型前 4 周静脉滴注携带 FST 基因的病毒载体可使大鼠循环 FST 增加 6倍、activin A 水平降低，并能抑制肾脏纤维化及逆转血肌酐增高。另一方面，FST 在 CKD 氧化应激、炎症、纤维化中也发挥保护作用。系膜细胞凋亡是 CKD进展中的重要病理生理机制，抑制该过程可能延缓CKD 进展。MEHTA 等16 证明 FST 可以抑制毒胡萝卜素诱导的系膜细胞凋亡，该作用独立于细胞内钙调节、内质网应激及中和 activin A/B 效应，而与抑制系膜细胞基础超氧化物和毒胡萝卜素诱导的 OS 产生相关;另外 FST 被证明在体外有与超氧化物歧化酶、过氧化氢酶等相当的抗氧化能力，在体内能减少 5/6 肾切除 CKD 大鼠肾小球、肾小管总蛋白硝基酪氨酸化及DNA/NA 氧化损伤分子的表达。这些研究提示 FST可能通过抗氧化机制在 CKD 中发挥保护作用。而在大多数研究中 FST 在 CKD 中抗炎、抗纤维化、肾功能保护作用被认为与中和 activinA 相关，这在单边肾梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)模型17、糖尿病肾病模型18、5/6 肾切除16 等几个经典的肾纤维化模型大鼠中均得到了证实。MEHTA 等16 发现在 5/6 肾切除 CKD 大鼠中静脉滴注重组 FST288(隔日 1 次，共 9 周)，能降低 CKD 大鼠血压，减轻蛋白尿和肾组织纤维化及减少 T 细胞浸润、内皮细胞及足细胞损伤。MAESHIMA 等17 发现在 UUO 模型中，activin A表达明显高于正常对照肾，使用重组 FST 减少了 UUO肾脏纤维化面积、肾间质的增殖细胞数量、纤维化相关蛋白沉积及 CD68 阳性巨噬细胞浸润。ZHANG 等18 也证明 activin A 在糖尿病大鼠和人糖尿病肾组织中表达升高，FST 处理系膜细胞可通过中和 activin A 抑制基础和高糖诱导的系膜基质增加;在 1 型糖尿病动物模型中，FST 对早期糖尿病肾病有保护作用，主要表现为减轻肾小球高滤过、蛋白尿和肾小球基底膜增厚。以上证据表明，FST 可通过中和 activin A、减轻氧化应激等机制在急性肾损伤、CKD 炎症及纤维化中发挥保护性作用，这对防止急性肾损伤慢性化、延缓CKD 进展有重要治疗意义。3FST 对代谢相关性肾损害代谢因素的干预作用代谢相关性肾损害是继发性 CKD 的重要组成部分，其中糖尿病肾病、肥胖相关肾病的发病率逐渐增高，此类 CKD 主要强调早期干预，控制高血糖、肥胖等代谢因素是其重要手段，最近的研究发现 follistatin/activin A 信号通路在糖尿病、肥胖治疗中发挥重要作用。activin A 在糖尿病前期、糖尿病患者中与正常人群存在差异。KUO 等19 发现糖尿病前期和糖尿病患者中 activin A 浓度与正常对照组相比显著升高。在观察性研究中胰岛素抵抗和糖尿病患者常伴随 FST 升高20。另外 FST 与血糖、胰高血糖素、胰岛素之间也存在复杂的相互调节作用。FST 这种主要由肝脏分泌的循环血浆蛋白被证实在负能量条件下升高，例如人类的运动和禁食，并可通过内分泌信号发挥作用4。在健康个体中静脉滴注或口服葡萄糖可以使循环 FST下降21。HANSEN 等4，12 则证明在体内外，胰高血糖素增加或胰岛素均能抑制 FST 的分泌，胰高血糖素/胰岛素比率是循环 FST 水平的关键决定因素。血糖正常时急性高胰岛素血症可使循环 FST 降低约 30%，这种抑制作用在 2 型糖尿病患者中也同样存在20。而FST 对胰高血糖素和胰岛素也具有不同的调节作用。在体外试验中，FST 干预减少了高血糖时人胰岛组织基础胰高血糖素的分泌，而对正常血糖时胰高血糖素分泌无影响;FST 对任何浓度血糖时人胰岛组织胰岛素分泌均无影响，但可防止大鼠胰岛 细胞凋亡和诱导其增殖从而增加胰岛素分泌4。这些激素间复杂的相互作用可能与体内的正负反馈调节相关。另外follistatin 也被证实有改善胰岛素抵抗、缓解糖尿病的作用。动物试验中 FST288 肌肉过表达明显增加了体182空军军医大学学报2023 年 3 月第 44 卷第 3 期http:内胰岛素刺激的肌肉葡萄糖摄入，FST288 在胰岛素抵抗饮食诱导的肥胖大鼠中完全正常化了肌肉葡萄糖摄取22。而在糖尿病小鼠胰腺中过表达 FST 增加了胰岛 细胞质量，降低了空腹血糖水平，缓解了糖尿病症状，使接受治疗的小鼠寿命延长了一倍23。另外也有研究表明通过静脉注射 follistatin 基因可改善 2 型糖尿病大鼠血糖控制、降低糖化血红蛋白水平、维持 细胞功能、促进高胰岛素血症和增加胰岛素阳性胰岛细胞含量24。综上，FST 可通过在高血糖时抑制胰岛基础胰高血糖素分泌、改善胰岛素抵抗、保护胰岛 细胞并促进其增殖等机制调节血糖，这可能对糖尿病肾病早期治疗有益。近期的研究也发现 FST 可以使白色脂肪褐色化、促进脂肪代谢，从而在治疗肥胖中具有潜在作用。与体质量正常健康人群相比，循环 FST 在过度肥胖组较低，但是运动后短暂升高25，这与 2 型糖尿病组不同，需进一步明确原因。LI 等5 证实高脂饮食诱导的肥胖大鼠通过腹腔内注射重组鼠 FST288 8 g/(kgd)，持续 1 周，可以抑制高脂饮食诱导的大鼠肥胖、增加胰岛素敏感性