六氟异丙醇促进的二甲基吡啶胺合成工艺研究_肖林霞.pdf

收稿日期：；修回日期：；录用日期：基金项目：江苏省高等学校自然科学研究面上（）和博士启动经费（）资助项目。：六氟异丙醇促进的二甲基吡啶胺合成工艺研究肖林霞，亓亮，凌柏，（江苏医药职业学院药学系，江苏 盐城 ）（盐城市第一人民医院药房，江苏 盐城 ）摘要：以氨甲基吡啶（）和吡啶甲醛（）为原料、为还原试剂，在六氟异丙醇（）中制备二甲基吡啶胺（），对反应溶剂、还原试剂和溶剂循环次数等工艺参数进行了优化，并进行了百克级放大。结果表明，作为高极性溶剂，可以有效促进二甲基吡啶胺的合成，在最优条件下（，体积分数为 甲醇，），产率为 ，可以进行多次循环使用。关键词：六氟异丙醇；二甲基吡啶胺；百克级放大；循环使用中图分类号：文献标志码：，（，）（，.，）：，（）（）（），（），（，），：，；，；六氟异丙醇（）具有密度高、黏度低、热稳定性好，易与水和许多有机溶剂混溶的优点，是一种高极性溶剂。分子中含有两个强的吸电子基团（），降低了氧原子的电子云密度，使其亲核性变弱；同时，分子中的氢原子受强吸电子基 团（）的影响，电子云密度也大大降低，表现出一定的弱酸性，氢键给体能力增强，极性、溶解性变大，沸点低，有利于循环使用。主要参与 烷 基 化 反 应、酰 基 化 反应、芳烃的交叉氧化耦联反应、加成反应和多烯串联环化反应等 成键反应，表现出加快反应速率、简化反应条件、控制产物立体选择性和降低环境污染等优势，具有非常好的应用前景。二甲基吡啶胺是一种重要的医药中间体，也是金属配合物的重要配体之一。目前，二甲基吡啶 ，（），：研究论文 化学世界化学世界 胺主要通过贵金属催化氨甲基吡啶和氰基吡啶等自耦联合成 ，或通过吡啶甲醛与氨甲基吡啶在甲醇 反应体系制备。尽管上述两种主要的合成方法已经得到了广泛应用，但是仍存在反应时间长、催化剂成本高和重金属残留等问题。经过探索，我们发现吡啶甲醛与氨甲基吡啶可以在 溶剂中快速完成 耦联（图式），并且 可以进行多次循环使用，不仅降低了反应成本，简化了反应操作步骤，而且具有无重金属残留、反应时间短、收率高和环境污染少的特点，工业应用潜力大。反应条件与试剂：（），；（），无水甲醇，回流，图式二甲基吡啶胺的合成路线实验部分 仪器与试剂亚荣 旋转蒸发器，暗箱式紫外分析仪 ，安 捷 伦 系 列 单 四 极 杆 质 谱 仪，型核磁共振仪。甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙腈、六氟异丙醇、氨甲基吡啶、吡啶甲醛（均为分析纯），安耐吉试剂公司。合成将 吡啶甲醛（）溶于 六氟异丙醇中，加入 氨甲基吡啶（），室温反应，冰浴条件下分批次加入 硼氢化钠，然后加入 无水甲醇，将反应温度升至回流状态，后终止反应，旋蒸回收溶剂。剩余物中加入 水，缓慢加入浓盐酸调节溶液 为，搅拌，用饱和的 溶液调节 为，过滤后用二氯甲烷萃取（），无水硫酸钠干燥，旋干后得到棕色液体产物二甲基吡啶胺（），收率为 。（，）：（，），（，），（，），（，），（，），（，）；：。结果与讨论 溶剂对反应时间的影响按 节条件，考察了室温条件下，不同溶剂对反应时间的影响（表）。从表可知，化合物的合成分别在二氯甲烷、甲苯和乙腈中进行非常缓慢（表，），醇类溶剂有利于化合物的合成顺利进行。在甲醇溶剂中，化合物的合成需要（表，）；在乙醇溶剂中，化合物的合成时间与甲醇相近（表，）。在六氟异丙醇化合物的合成溶剂中，化合物的合成就可以完成（表，）。因此，选择六氟异丙醇作为溶剂。表溶剂对反应时间的影响 溶剂甲醇乙醇二氯甲烷 甲苯 乙腈 六氟异丙醇 还原试剂对产物收率的影响按 节条件，在室温条件下，对常用的还原试剂进行了筛选（表），从表可知，不同类型的还原试剂都可以进行还原反应，异丁基氢化铝（）和硼氢化钠（）的还原效果相当（表，），但是硼氢化钠价格较低，具有大规模应用的优势。在六氟异丙醇反应体系中加入体积分数为 的甲醇可以增加反应速率，提高化合物的收率，将反应温度升高至回流状态时，仅需 就可以完成还原反应，化合物收率为（表，）。因此，选择加入体积分数为 的甲醇、反应温度升高至回流状态。循环试验为了考察六氟异丙醇溶剂的循环使用效果，重复实验操作，将反应回收的溶剂直接进行使用，在循环使用过程中不再重新添加甲醇。通过对整个反应的重复可以发现，回收的溶剂随着循环次数的增多，反应时间会逐渐延长，化合物反应收率降低。循环使用次以后反应效果较差，化合物的收率仅为（表，）。，（），化学世界研究论文表还原试剂对产物收率的影响 氢化试剂添加剂收率 甲醇 甲醇 。表循环使用 对产物收率的影响 收率 百克级放大在最优反应条件下，对工艺进行了百克级放大反应。将 吡啶甲醛（）和 氨甲基吡啶（）在 六氟异丙醇溶液中进行反应，通过薄层层析（）检测反应，后分批次加入 硼氢化钠和 无水甲醇，回流反应，最终得到目标产物 ，收率为 ，表明该方法具有一定的应用价值。结论六氟异丙醇作为可循环的弱酸性溶剂，可以加速完成伯胺与醛基的缩合反应，同时可以活化亚胺，提高还原反应速率，适用于二甲基吡啶胺的合成，具有反应条件温和、反应速率快、无金属残留和环境污染少的特点，具有一定的工业化应用价值。参考文献 ，：田岩，吴长州，刘秋雨，等六氟异丙醇在碳碳成键反应中应用的研究进展山东化工，：，：，：，：，：，：，（），：张燕，李兴，常宏宏，等芳香酰氯和芳基硼酸的 耦联反应研究进展化学世界，：，：，：，：，（），