口服轮状病毒疫苗RotaT...肠炎免疫原性的meta分析_魏宇航.pdf

第 39 卷 第 2 期 2 0 2 3 年 3 月病 毒 学 报CHINESE JOURNAL OF VIROLOGYVol.39No.2March 2023口服轮状病毒疫苗 RotaTeq 对不同人种轮状病毒胃肠炎免疫原性的 meta分析魏宇航1，2，彭蕊2，王萌璇2，范佳欣2，吴铮1，2，毛彤瑶2，王明雯1，孙晓曼2，李丹地2*（1.甘肃中医药大学 公共卫生学院，兰州 730000；2.中国疾病预防控制中心 病毒病预防控制所，国家卫生健康委员会医学病毒和病毒病重点实验室，北京 102206）摘要：评价口服轮状病毒减毒活疫苗 RotaTeq对全球儿童轮状病毒胃肠炎免疫原性，为疫苗的使用提供循证参考。检 索 20062021 年 公 开 发 表 的 有 关 口 服 轮 状 病 毒 减 毒 活 疫 苗（Oral Live Attenuated Rotavirus Vaccine，ORV）RotaTeq（RV5）的文献，根据纳入排除标准筛选，共纳入了 8 015名研究对象，其中疫苗组纳入研究对象 4 062名，对照组纳入研究对象 3 953名，使用 RevMan5.3软件进行数据分析。共纳入 6篇文献，对照组相比疫苗组血清 IgA 抗体、SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNAP1A 8 抗体的抗体阳转率分别升高了 73%（95%CI：65%81%）、35%（95%CI：19%50%）、11%（95%CI：6%16%）、12%（95%CI：5%19%）、30%（95%CI：21%38%）、23%（95%CI：8%38%）；与对照组相比，黄色人种疫苗组血清 IgA 抗体、SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNA P1A 8 抗体的抗体阳转率分别升高了 75%（95%CI：66%85%）、41%（95%CI：19%62%）、14%（95%CI：4%24%）、19%（95%CI：7%31%）、28%（95%CI：9%47%）、34%（95%CI：11%58%）；白色人种中与对照组相比疫苗组血清 IgA 抗体、SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNA P1A 8抗体的抗体阳转率分别升高了 82%（95%CI：77%87%）、54%（95%CI：42%66%）、15%（95%CI：5%24%）、9%（95%CI：2%16%）、38%（95%CI：26%51%）、22%（95%CI：10%33%）；黑色人种中与对照组相比疫苗组血清 IgA 抗体、SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNA P1A 8 抗体的抗体阳转率分别升高了 59%（95%CI：52%67%）、19%（95%CI：14%24%）、6%（95%CI：2%10%）、5%（95%CI：1%9%）、27%（95%CI：19%36%）、10%（95%CI：5%16%）。口服轮状病毒减毒活疫苗 RotaTeq在不同的人种中免疫原性有一定的差异，且在黄色人种和白色人种中的免疫原性要比黑色人种的免疫原性更好。关键词：口服轮状病毒活疫苗；免疫原性；meta分析；亚组分析中图分类号：R373.2 文献标识码：A 文章编号：10008721（2023）02041009DOI：10.13242/ki.bingduxuebao.004215轮状病毒（Rotavirus，RV）是导致全球范围内 5岁以下儿童严重腹泻甚至死亡的重要病原，特别是在发展中国家1。RV 传染性较强，主要通过粪口途径传播，如受污染的食物、水和环境污染2，由轮状 病 毒 导 致 的 胃 肠 炎 称 作 轮 状 病 毒 胃 肠 炎（Rotavirus Gastroenteritis，RVGE），其病程通常为38 d，发病特征为急性发作的水样腹泻、呕吐、发热和腹痛，严重者可导致重度脱水、电解质紊乱、肠道外并发症，甚至危及生命3。目前由于没有针对RVGE 的特异性疗法或药物，接种 RV 疫苗被认为是减少 RVGE 的最有效方法。截止至目前，六种RV 疫 苗 已 在 全 球 获 得 许 可4。其 中 RotaTeq 是2006 年 2 月美国批准上市的口服 RV 减毒活疫苗，随后在欧洲多个国家使用，该疫苗由人牛（WC3）毒株重配的 G1、G2、G3、G4 和 P1A 8 五种型别 RV重配株组成，其接种对象为 632周龄婴儿，全程需服用 3 剂，出生后 612 周龄口服第 1 剂，每剂间隔410 周，第 3 剂次不应晚于 32 周龄5。该疫苗于2008 年 获 得 了 世 界 卫 生 组 织（World Health Organization，WHO）对其作为抗 RV 感染的通用疫苗资格预认证6，并于 2018 年在我国上市。轮状病毒疫苗 RotaTeq 对 RV 保护的潜在免疫相关性研究主要集中在与局部粘膜免疫反应（分泌性免疫球蛋白 A，secretory immunoglobulin A，sIgA）和系统性反应（包括总血清 IgA、总血清 IgG 和中和活性）相收稿日期：20211230；接受日期：20220915基金项目：国家自然科学基金（项目号：21934005），题目：中国母乳糖组高效分离分析及与轮状病毒蛋白相互作用研究作者简介：魏宇航（1996），男，从事轮状病毒相关研究，Email：通讯作者：李丹地（1978），女，研究员，从事腹泻病毒病原生物学研究，Email：开放科学（OSID）2期魏宇航，等.口服轮状病毒疫苗 RotaTeq对不同人种轮状病毒胃肠炎免疫原性的 meta分析关的免疫相关性7。目前，IgA被认为是最可接受的实验室参数，用于衡量 RV 疫苗的免疫原性，并且通常在临床试验中用作血清学的衡量标准，对自然RV 感染和疫苗试验的研究表明血清 RV 抗体与疫苗保护效果之间存在关联。本研究拟利用纳入文献数据分析 5 岁以下儿童进行免疫接种后，血清 IgA阳 转 率 和 血 清 中 和 抗 体（Serum Neutralizing Antibodies，SNA）G1 阳 转 率、SNA G2 阳 转 率、SNAG3 阳转率、SNAG4 阳转率、SNAP1A 8 阳转率，本研究对全球使用 RotaTeq 保护效果的相关文献进行 meta分析，从而更全面的分析和评估口服RV减毒活疫苗 RotaTeq的免疫原性，通过循证医学研究来指导口服 RV 减毒活疫苗 RotaTeq 的有效应用。材料与方法1 文献纳入标准文献研究设计为随机对照试验；试验组接种口服 RV 减毒活疫苗 RotaTeq，对照组使用安慰剂；接种对象为 5 岁以下健康婴幼儿；免疫原性以 IgA 抗体血清阳转率、SNAG1抗体、SNAG2抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNAP1A 8 抗体等为观察指标；在临床试验中，RV 特异性血清 IgA 抗体滴度的升高被用作测定 RotaTeq 免疫原性的指标之一。在接种疫苗前和第 3次剂次接种后的 26周收集血清，定义抗体效价较基线升高 3 倍或更高为阳转。2 文献排除标准文献研究设计为随机对照实验；接种其他种类RV 疫苗；重复报道文献；文献研究结果未提及相关基础数据；免疫原性不是以 IgA 抗体血清阳转率、SNAG1、SNAG2抗体、SNAG3抗体、SNAG4抗体、SNAP1A 8 抗体等为观察指标；特殊人群（即艾滋病患者、军人、旅行者等）。3 检索策略以（“口服 RV 活疫苗”或“RV 疫苗”或“口服 RV疫苗”或“RV5”OR“RotaTeq”）和（“免疫原性”或“免疫”）和（“随机对照试验”）及其所对应英文为检索词，通过计算机检索，对 20062020年所有发表的有关文献进行计算机检索。在 Vaccine 杂志上进行手工检索文献。4 质量评价及资料提取由两名研究人员根据纳入排除标准，通过分别阅读文献的标题、摘要进行初次筛选，以确定文献是否入选。然后根据 Jadad 量表所描述的质量评价标准，对纳入研究的方法学进行评价；最后对纳入的文献提取资料，包括作者、期刊名称、试验时间、研究设计、观察对象、测量指标等。5 统计分析按 meta 分析的要求整理核对数据，建立数据库，采用 Cochrane协作网提供的 ReMan5.3软件，对纳入文献进行异质性检验，当 P0.1 时，认为研究间异质性有统计 学 意 义，采 用 随 机 效 应 模型。当P0.1 时，认为研究间异质性无统计学意义，采用固定效应模型。对相关结局指标进行 Meta分析，计算抗体阳转率率差 RD 值=疫苗组抗体阳转率对照组抗体阳转率及 95%CI。结果1 文献检索结果检索出有关 RV 疫苗相关的文献共计 1 503 篇，（其中数据库检索 1 497 篇，手工检索 6 篇），经过两轮筛选（排除明显不相关文献 500篇，不符合纳入标准 149篇），文献筛选流程见图 1；根据文献纳入与排除 标 准，最 终 纳 入 疫 苗 保 护 效 果 分 析 的 文 献 6篇813，见表 1。共纳入了 8 015 名研究对象，其中疫苗组纳入研究对象 4 062名，安慰剂组纳入研究对象3 953名，纳入人群年龄为 1个月3个月。6篇文献篇疫苗免疫原性分析的文献中，6篇有 IgA抗体血清阳转率观察指标，5 篇有 SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNAP1A 8 抗体观察指标。2 口服 RV 减毒活疫苗 RotaTeq IgA 抗体血清阳转率和 SNAG1 抗体、SNAG2 抗体、SNAG3 抗体、SNAG4 抗体、SNAP1A 8 抗体的免疫原性分析6 项全部以 IgA 抗体血清阳转率为观察终点的研究经检验有异质性（2=31.53，P0.00001，I2=84%），故采用随机效应模型分析，RD（95%CI）=73%（65%81%），经检验差异具有统计学意义（Z=18.15，P0.00001），与对照组相比疫苗组血清IgA 抗体的抗体阳转率升高了 73%（95%CI：65%81%）（表 2；图 2A）；对其进行亚组分析，2项黄色人种的研究以 IgA 抗体血清阳转率为观察终点的研究经检验有异质性（2=3.87，P=0.0.05，I2=74%），故采 用 随 机 效 应 模 型 分 析，RD（95%CI）=75%411病 毒 学 报39卷（66%85%），经 检 验 具 有 统 计 学 意 义（Z=15.54，P0.00001）；2 项白色人种的研究以 IgA 抗体血清阳转率为观察终点的研究经检验无异质性（2=0.16，P=0.69，I2=0），故采用随机效应模型分析，RD（95%CI）=82%（77%87%），经检验具有统计学意义（Z=31.33，P0.00001）；2 项黑色人种的研究以 IgA 抗体血清阳转率为观察终点的研究经检验无异质性（2=0.24，P=0.62，I2=0），故采用随机 效 应 模 型 分 析，RD（95%CI）=59%（52%67%），经 检 验 具 有 统 计 学 意 义（Z=15.84，P0.00001），黄色人种、白色人种、黑色人种研究中与对照组相比疫苗组血清 IgA 抗体的抗体阳转率分别升高了 75%（95%CI：66%85%）、82%（95%CI：77%87%）、59%（95%CI：52%67%）（表 2、图 2A）。5项全部以 SNAG1抗体为观察终点的研究发现与对照组相比疫苗组 SNAG1抗体的抗体阳转率升高了 35%（95%CI：19%50%）；亚组分析中，黄色人种、白色人种、黑色人种的研究以 SNAG1抗体为观察终点的研究发现，与对照组相比疫苗组 SNAG1 抗体的抗体阳转率分别升高了 41%（95%CI：19%62%）、54%（95%CI：42%66%）、19%（95%CI：14%24%）（表 2、图 2B）。5项全部以 SNAG2 抗体为观察终点的研究发现与对照组相比疫苗组 SNAG2抗体的抗体阳转率升高了 11%（95%CI：