YY 0308-2004 医用透明质酸钠凝胶.pdf

I CS 1 1.1 2 0.2 0C 4 8yy中 华 人 民 共 和 国 医 药 行 业 标 准Y Y 0 3 0 8-2 0 0 4代替 Y Y 0 3 0 8-1 9 9 8医 用 透 明 质 酸 钠 凝 胶Me d i c a l s o d i u m h y a l u r o n a t e g e l2 0 0 4-1 1-0 8 发布2 0 0 5-1 1-0 1实施国家食0G ll 药品监督管理局发 布Y Y 0 3 0 8-2 0 0 4月Ii舀 本标准代替 Y Y 0 3 0 8-1 9 9 8 医用透明质酸钠凝胶。本次修订重点对第 5 章的内容进行了修订和补充，其余各章中条款号及内容不变或稍有改变。本标准与 YY 0 3 0 8-1 9 9 8 相比主要差异如下:增加了有效使用量、含量、渗透压、动力粘度和乙醇残留量要求;修改 r 透光率、p H值、蛋白质含量和细菌内毒素含量指标;修改了生物学试验方法，改为采用 G B/T 1 6 8 8 6方法标准。本标准的附录A、附录B和附录C均为规范性附录。本标准由国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心提出并归口。本标准起草单位:上海其胜生物材料技术研究所、山东省医疗器械产品质量检验中心。本标准主要起草人:顾其胜、王文斌、骆红宇、严凯、由少华。本标准于 1 9 9 8年 1 0月首次发布。YY 0 3 0 8-2 0 0 4引言 透明质酸钠是一种天然直链多糖，是由(1-+4)-p-I 葡萄糖醛酸和(1-3)-2 一 乙酞氨基一 爵I 葡萄糖结合而成的双糖结构单元所组成。根据透明质酸钠结构单元的特性，对其进行深加工后制成的医用透明质酸钠凝胶是一种无种属特异性、无毒、溶解性能好、生物相容性良好的新型生物材料，被广泛用于多种眼科手术;用于防治外伤性或退变性骨关节炎;还可用于普通外科、妇产科等腹、盆腔手术预防术后肠粘连和盆腔粘连，及肌健、关节和神经手术预防组织粘连。医用透明质酸钠凝胶作为外科手术的辅助剂，在用于关节腔注射时需要有与人体正常关节滑液中的透明质酸钠更接近的分子量;在眼科手术中，高动力粘度值对手术操作尤为重要;而用于防止术后组织粘连，主要是依靠高度粘弹性所产生的生物阻隔作用。由于动力粘度值与测定温度和剪切速率密切相关，因此本标准选择在低剪切速率下(即手术器械在眼前房的粘弹剂中操作的状态下)的动力粘度值。透明质酸钠作为一种植人体内的医用生物材料必须严格控制各类杂质的含量，以确保产品使用的安全性和有效性。考虑到透明质酸钠在提纯和干燥生产工艺中需要使用乙醇，而透明质酸钠是一种较难干燥的高分子材料，乙醇很难完全挥发掉，微量乙醇存在于透明质酸钠中将使产品在使用过程中对患者产生不同程度的刺激作用。因此，为了尽可能降低产品对患者的不良作用，同时也考虑到当前的生产工艺水平，对乙醇残留量进行合理限定是很必要的 有的透明质酸钠是从动物组织或器官中提取的，因此可能有携带病毒和传染因子的风险，制造商应采取有效的措施和有效的控制去除或灭活动物组织或器官中的病毒和传染因子。注:关于动物组织中病毒和传染因子的控制措施参见 I S O/C D 2 2 4 4 2:2 0 0 4(E N 1 2 4 4 2:2 0 0 1)有的透明质酸钠是采用微生物发酵法制备的，在发酵过程中菌株自身可能会产生代谢产物，制造商应采取有效措施控制有害的链球菌分泌物。医用透明质酸钠凝胶是采用无菌操作技术生产的无菌产品，因此制造商宜采取相应的措施使生产和包装过程中 产生的 微生物和微粒污染降至最小，并按照Y Y/T 0 2 8 7,Y Y 0 0 3 3 和I S O 1 3 4 0 8 的 规定组织生产。为了便于使用，医用透明质酸钠凝胶的包装往往都具备临床使用的功能要求，以便临床上控制凝胶的使用量和最大限度地降低使用中所引人的二次污染。包装的功能要求应属于产品性能的重要组成，但由于包装的多样性，为了不限制技术创新，本标准没有涉及包装方面的要求Y Y 0 3 0 8-2 0 0 4医 用 透 明 质 酸 钠 凝 胶范 围 本标准规定了医用透明质酸钠凝胶的分类、要求、检验规则、标志和包装。本标准适用于医用透明质酸钠凝胶。医用透明质酸钠凝胶适用范围包括眼科手术的填充剂、关节腔内注射的润滑剂和外科手术的阻隔剂。2规 范性引用文件 下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单(不包括勘误的内容)或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。G B/T 1 6 8 8 6.1 医疗器械生物学评价第 1 部分:评价与试验O d t I S O 1 0 9 9 3-1:1 9 9 7)G B/T 1 6 8 8 6.3 医疗器械生物学评价第 3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验(i d t I S O1 0 9 9 3-3:1 9 9 2)G B/T 1 6 8 8 6.5 医疗器械生物学评价第 5 部分:体外细胞毒性试验(GB/T 1 6 8 8 6.5-2 0 0 3,I S O1 0 9 9 3-5:1 9 9 9,I DT)G B/T 1 6 8 8 6.6 医疗器械生物学评价第 6 部分:植人后局部反应试验O d t I S O 1 0 9 9 3-6:1 9 9 4)G B/T 1 6 8 8 6.1 0 医疗器械生物学评价第 1 0部分:刺激与迟发型超敏反应试验(i d t I S O 1 0 9 9 3-1 0:1 9 9 5)YY/T 0 3 1 3-1 9 9 8 医用高分子产品包装、标志、运输和贮存 YY 0 4 6 6-2 0 0 3 医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号(I S O 1 5 2 2 3:2 0 0 0,I D T)中华人民共和国药典2 0 0。年版3术语和定义 下列术语和定义适用于本标准。3.1 医 用透明质酸钠凝胶 m e d i c a l s o d i u m h y a l u r o n a t e g e l 用于人体的、用透明质酸钠配制而成的凝胶状溶液。3.2 动力粘度 k i n e t i c v i s c o s i t y 非牛顿流体流动时所需切应力随流速的改变而变化，通常把一定剪切速率下切应力与此剪切速率之比称为表观粘度，以此来表示溶液的动力粘度值。4分类:.;医用透明质酸钠凝胶按临床适用性分为:眼科用、妇科用、外科用和关节腔注射用。医用透明质酸钠凝胶按产品包装规格一般分为。.5 mL,O.8 mL,l mL,2 mL,2.5 ml-,3 n iL和5 n i L 等。5要求5.1 外观 将医用透明质酸钠凝胶垂直置于伞棚灯下，照度为 1 0 0 0 I x，任意旋转，从水平方向观察。医用透 1YY 0 3 0 8-2 0 0 4明质酸钠凝胶应为无色、透明粘稠状液体，无任何肉眼可见的异物5.2 有效使用f 将每支单包装中医用透明质酸钠凝胶按正常使用方式尽量取出，精密称定后除以医用透明质酸钠凝胶密度(p=1.0 1 g/mL)所获得的值应不少于标示装量的 8 5%，平均值应不少于标示装量的 9 0%.5.3 鉴别 医用透明质酸钠凝胶应呈下列反应:a)按照附录 A方法进行，生成紫红色溶液;b)取0.1 g医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作 1 0 倍稀释，加氯代十六烷基毗吮(1-2 0)2滴3滴，生成白色絮状沉淀;c)取。.1 g医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作 1 0 倍稀释，用铂金丝灼烧，火焰为黄色。5.4含f 按照附录A规定的 方法测定，透明 质酸 钠含量应为标示质量浓度值的9 0.0 0 0 1 2 0.0%05.5透光率 医用透明质酸钠凝胶用质量浓度为9 g/I的氯化钠溶液作 1 0 倍稀释，以配制液为空白对照，按照 中华人民共和国药典(2 0 0 0 年版)二部附录WA的方法测定，在波长 6 6 0 n m处透光率应不小于9 9。%。5.6 p H值 医用透明质酸钠凝胶用蒸馏水作等质量比稀释，按照 中华人民共和国药典(2 0 0。年版)二部V I H规定的方法测定，p H值应在 6.8-7.5范围内。5.7 渗透压 直接取样，按照 中华人民共和国药典(2 0 0 0年版)二部附录仄 G的方法测定，医用透明质酸钠凝胶渗透压摩尔浓度应为2 7 0 m O s m o l/L -3 5 0 m O s m o l/I。5.8 动力拈度 采用旋转式粘度计，按照 中华人民共和国药典)(2 0 0。年版)二部附录V I G第二法测定，在剪切速率不小于。.2 5 Hz,(2 5士0.1)条 件下，眼科用 医用透 明质 酸钠凝 胶动力 粘度应 不小 于1 0 0 0 0 mP a s，关节腔注射用医用透明质酸钠凝胶动力粘度应不小于 1 0 0 0 0 mP a s5.9 特性粘数(分子t)按照 中华人民共和国药典)(2 0 0 0年版)二部附录U G第三法测定，透明质酸钠特性枯数应不小于 1 5 0 0 c m/g(8 4 0 0 0 0道尔顿)注 1:一般用质量浓度为 9 g/1抓化钠溶液进行适当稀释，医用透明质酸钠凝胶的稀释度以流出时间为准，宜控制 在 1 2 0 s-1 8 0 s 范围内。注2特性粘数用以表征透明质酸钠的分子量，两者的关系式为:p=0.0 3 6 M 式 中 G 一特性粘数，单位为立方厘米每克(c m/g);M分 子 量。5.1 0 蛋白质含f 按照附录 B规定的方法测定，生物发酵法制备的透明质酸钠蛋白质含量应不大于。.1%(质量分数)，组织提取法制备的透明质酸钠蛋白质含量应不大于。.1 5%(质量分数)。5.1 1 紫外吸收 医用透明质酸钠凝胶用质量浓度为 9g/工氯化钠溶液作 1 0 倍稀释，按照 中华人民共和国药典(2 0 0。年 版)二部附录NA的方法测定，测紫 外吸收时透明质酸钠溶液浓度约为原浓度的十分之一，结果需换算成原标定浓度时的吸收值，在波长 2 8 0 n m和 2 6 0 n m处的吸光度应不大于1.0,5.1 2 A金属含f 柠照 中华人民共和国药典(2 0 0 0年版)二部附录珊 H第三法测定，取医用透明质酸钠凝胶 1.0 gY Y 0 3 0 8-2 0 0 4于样品管中，标准铅溶液 1.0 m工 J 于标准对照管中，医用透明质酸钠凝胶重金属含量应不大于 1 0 k g/g5.1 3 乙醇残留量 按照附录C规定的方法测定，医用透明质酸钠凝胶乙醇 残留量应不大于4 0 0 k g/g o5.1 4无菌 按照 中华人民共和国药典 二部附录中规定的方法检验，医用透明质酸钠凝胶应无菌。5.1 5 细菌内毒素含f 医用透明质酸钠凝胶用细菌内毒素检查用水稀释，按照 中华人民共和国药典 二部附录中规定的方法检验，透明质酸钠细菌内毒素含量应小于。.5 E U/m g.5.1 6 溶血性链球菌溶血素 取生物发酵法制备的医用透明质酸钠凝胶 1 mL直接接种于血液琼脂平板培养基上，在(3 7 士1)0C恒温箱内培养2 4 h，应无溶血环。5.1 7 生物学评价5.1 7.1总则 医用透明质酸钠凝胶应按照 G B/T 1 6 8 8 6.1的要求进行生物学评价，应不释放出任何对人体有不良作用的物质。5.1 7.2 细胞毒性 医用透明质酸钠凝胶用细胞培养液稀释至 1 mg/m工 J，按照 G B/T 1 6 8 8 6.5 规定的浸提液试验方法检验，医用透明质酸钠凝胶供试液接触培养细胞 4 8 h，细胞相对增殖率应不小于5 0 0 0 05.1 7.3 致敏 医用透 明质 酸钠凝 胶用 质量 浓度 为 9 g/I的 无菌氯 化钠 溶液稀 释 至 1 m g/mL，按照G B/T 1 6 8 8 6.1 0 规定的 最大剂 量致敏试验方法检验，应无致敏反应。5.1 7.4 皮内反应 医用透明质酸钠凝胶分别用质量浓度为 9 g/I.的无菌氯化钠溶液和新鲜精制植物油稀释至1 m g/