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中华人民共和国医药行业标准YY 0 0 5 7 一 9 1固 体 药 用 聚 烯 烃 塑 料 瓶1 主肠内容与适用范围本标准规定了药用塑料瓶的材料、技术要求、试验方法、检验规则和标志、包装、运输、贮存要求。本标准适用于包装非芳香性、非油脂性、非挥发性及易氧化的固体药品(片剂、胶囊、制剂)的塑料瓶。2 引用标准中华人民共和国药典G B 2 8 2 8 逐批检查计数抽样程序及抽样表(适用于连续批的检查)3 材料高密度聚乙烯树脂或聚丙烯树脂为主要原料。4 技术要求4.1 药用塑料瓶的外观质量:应具有均匀一致的乳白色泽，不得有明显的色差。瓶的表面应光洁、平整不允许有变形和明显的擦痕。不允许有砂眼、油污、气泡。瓶口 应平整、光滑。物理性能应符合表 1 规定:表 1指标密封性振荡试验 水燕气渗透性化学性能应符合表 2 规定 不允许泄漏 不允许泄漏簇1 0 0 m g/2 4 h4.2-一一-们表 2项目指标溶出物试验还原性物质消耗 0.0 2 m o l/L高锰酸钾液G1.0 m L重金属镇1.0 p p m不挥发物水授液蕊1 2.0 mg乙醉没液(5 0.0 m g正己烷浸液G7 5.0 mg4.4 菌检试验应符合以下规定:小于1 0 0 m L的塑料瓶细菌总数不得超过 1 5 0 0 个/瓶，霉菌总数不得超过 1 5 0 个/瓶;1 0 0 m L至2 5 0 m L的塑料瓶细菌总数不得超过 3 0 0 0 个/瓶，霉菌总数不得超过3 0 0 个/瓶;大于2 5 0 m L的塑料瓶细菌总数不得超过 3 5 0 0 个/瓶，霉菌总数不得超过 3 5 0 个/瓶。所有规格的国家医药管理局1 9 9 1 一 1 1 一 2 1 批准1 9 9 2 一 0 3 一 0 1 实施Y Y 0 0 5 7 一 9 1塑料瓶大肠杆菌均不得检出4.5 异常毒性:无异常毒性5 试验方法5.1 外观 在自然光线明亮处目测检验。5.2 密封性试验 每个试瓶装进一定量的玻璃球，紧盖后(带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将瓶与盖旋紧，扭力见表3)置于带有抽气装置的容器内(如图1)，用水浸没，抽真空到2 6.6 7 k P a 维持2 m i n，瓶内不得有进水或冒泡现象。表 3瓶盖直径,m m扭力，N1 5-2 25 8.8 -7 8.42 3 4 89 8-1 1 7.64。一 7。一1 4 7-1 7 6.4!空表、一.开关抽气泵水瓶社图 15 3 振荡试验 每个试瓶装入酸性水为标示剂，紧盖后(带有螺旋盖的试瓶用测力扳手将盖与瓶旋紧，扭力见表3)用澳酚蓝试纸(将滤纸浸入稀释5 倍的澳酚蓝试液，浸透后取出干燥)紧包瓶的颈部，置振荡器(振荡频率每分钟2 0 0 次士 5%)振荡3 0 m i n 后，澳酚蓝试纸不变色为合格。5.4 水蒸气渗透量试验 每个试瓶用绸布擦净，将瓶盖连续开、关3 0 次后，在试瓶内加入无水抓化钙干燥剂(除去过 4目 筛的细粉，置1 1 0 C 干燥1 h),2 0 m L 或2 0 m L以 上的试瓶，加干燥剂量为1 3 m m高;小于2 0 m L的试瓶，加入干燥剂量为容积的2/3;如试瓶高度超过6 3 m m，加入千燥剂量为5 0 m m高，立即将盖盖紧。另取两个 试瓶装入与干燥剂相等量的玻璃小球，作对照用。试瓶紧盖后分别称定重量，然后将试瓶置相对湿度为1 0 0%,温度为2 5 士2 1C，放置7 2 h，取出，室温放置4 5 m i n，分别称重。按式(1)计算水蒸气渗透量 水蒸气渗透量(m g/2 4 h L)二式中:L 一一 试瓶的容积，m L;?试瓶试验前的重量,m g;C;一一对照瓶试验前的平均重量,m g;T，一 一试瓶试验后的重量,m g;C，一 一对照瓶试验后的平均重量,m g,5.5 溶出物试验1 0 0 03 VC(T，一T,)一(c，一c)一(1)5.5.1 卫 6L试验溶液的制备:取试瓶表面积为 1 8 0 c m=，切成约长 5 c m，宽0.3 c m的小片。式三份置具塞YY 0 05 7 一 91烧瓶中，加水约 1 5 0 m L，振摇洗涤小片，弃去水，重复操作一次，在3 0 4 0 干燥后，分别用水(7 0 C),乙醇(7 0 0C)、正己 烷(5 8 0C)6 0.0 m L浸泡2 4 h，放冷至室温，浸出液作下列试验，以同批水、乙醇、正己 烷为对照液。5.5.2 还原性物质，精密量取上述水浸液2 0.0 m L，精密加入0.0 2 m o l/L高锰酸钾液3.0 M L，稀硫酸5 m L，加热煮沸 1 0 m i n，放冷后，精密加入0.0 5 m L/L草酸钠溶液5.0 mL,置水浴上加热至7 5-8 0 C,用0.0 2 m o l/L高锰酸钾液滴定至溶液呈微红色，持续 1 5 s 不褪色为终点，用对照液作空白校正，两者消耗 0.0 2 m o l/L高锰酸钾液之差不得超过 1.0 m Le5.5.3 重金属:精密量取水浸液2 0.0 m L,置纳氏比色管中，用乙酸1 m o l/L或氢氧化馁6 m o l/L调节p H到 3.0-4.0 之间，用水稀释到3 5 m L，摇匀，加硫化氢试液 1 0 m L，用水稀释至5 0 m L,摇匀，与2.0 m L 标准铅溶液按同法处理后，在暗处放置1 0 m i n，同置白纸上，自 上方观察，样品管显出的颜色与标准管比较不得更深。5.5.4 标准铅液的制备:精密称取在1 0 5 干燥至恒重的硝酸铅。.1 5 9 8 g,置 1 0 0 0 m L容量瓶中，加硝酸5 m L与水5 0 m L溶解后，用水稀释至刻度，摇匀，作为贮备液(每1 m L相当于0.1 m g 的P b)临用前精密量取贮备液 1 0.0 m L,置1 0 0 m L容量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得(每 1 m L相当于 1 0 p g的P b).5.5.5 不挥发物:精密量取上述水、乙醇、正己烷浸出液 5 0.0 m L置已恒重的蒸发器中，在水浴中蒸干后，1 0 5 干燥 2 h，称重，遗留残渣与对照液之间的差，水浸液不得超过 1 2.0 m g，乙醇浸液不得超过5 0.0 m g，正己烷浸液不得超过 7 5.0 m g,5.6 菌检试验 每个试瓶应加入试瓶容积1/3 量的无菌生理盐水，将盖盖紧，振摇1 m i n 后取1 m L，按附录A的方法检验。5.7 异常毒性试验 取试瓶用水清洗干净后，剪碎，每5 0 0 c m，表面积加人去热原的生理盐水 5 0 m L,置高压灭菌器内，1 1 0 C 灭菌3 0 m i n 取出，放冷备用，同时以同批生理盐水灭菌后作对照液。取 1 7 2 0 g同一来源的健康小白鼠(做过本试验的小白鼠不得重复使用)5 只，经尾静脉注射上述试液 1 m L，用 4-5 秒匀速注射完毕，全部小白鼠4 8 h内不得有死亡，如有死亡应另取 1 0只 健康小白鼠，体重为1 8 -1 9 g，重复试验，全部小白鼠在 招 h内不得有死亡。6 检验规则药用塑料瓶的检验必须按G B 2 8 2 8 方法进行。药用塑料瓶由制造厂质量检验部门按本标准检验，合格后方可出厂。药用塑料瓶以同一配方，同一工艺，同一规格为一批。每批不得多于5 0 0 0 0 0 个。抽样方案、检查水平及合格质量水平，见表 4,表 4 抽样方案、检查水平、合格质量水平表6162们64检查项目检查水平合格质量水平 (AQL)外观质量一般检查水平i f4.0物理性能密封性特殊检查水平S-34.0振荡试验特殊检查水平S-32.5水蒸气渗透性特殊检查水平S-24.0菌检特殊检查水平S-11.5Y Y 0 0 5 7 一 9 16.5 异常毒性试验和化学性能应在首批生产或改变原料、配方、工艺时作一次分析，合格后方可投产。化学性能在正常情况下，每三个月检验一次，合格率 1 0 0 0 o,6 B 药用塑料瓶外观质量、物理性能及菌检必须每批进行检验。标志、包装、运输和贮存7.1 每箱应有产品合格证，并注明生产厂名称、产品名称、规格批号、数量、检验员代号以及生产日 期和防潮标志。7.2 产品的包装分内外二层，内层用清洁、防潮材料包装，外层用纸箱包装。7.3 药用塑料瓶贮存期内应保管在清洁、干燥、通风、阴凉处。7.4 药用塑料瓶运输时，应轻装、轻卸，切勿日晒雨淋，保持包装完整。了.5 药用塑料瓶保质期(自生产之日起)二年。YY 0057一 91 附录A菌 检 试 验 方 法 (补充件)A l 细菌总数测定法 细菌总数的测定，是考察供试品每克或每毫升内所污染的活菌数量。测定结果便于判明供试品被细菌污染的程度，以及生产单位所用的药品原料、工具设备和工艺流程、操作者的卫生状况，是对供试品进行卫生学总评价的综合依据。A l.1 供试品的测定 固体供试品，以无菌操作称取若干克，按下列方法之一进行稀释。A l.1.1 将已称取供试品置入灭菌乳钵中加入适量稀释剂，充分研磨，然后移至于灭菌三角瓶中，共加人稀释剂 1 0 0 m L，使成 1，1 0 均匀供试液。A 1.1.2 将已 称取的 供试品连同1 0 0 m L的稀释剂加人灭菌三角瓶或其他相应容器内，进行振荡，使成1，1 0 的均匀供试液。液体供试品，可量取 1 0 m l,加入9 0 m L稀释剂，混匀即得。用 1 m L灭菌吸管，吸取 1:1 0 供试液 1 m L，沿管壁注入装有9 m L灭菌的稀释剂试管内，混匀即为1，1 0 0 稀释液。另取 1 m L灭菌吸管，按上项操作顺序做1 0 倍递增稀释。如此每递增稀释一次，应换用 1 支 1 m L灭菌吸管并充分混匀，稀释至1 0”或适当 倍数备检。另用1 m L灭菌吸管 1 支，按高倍稀释至低倍稀释的顺序分别吸取各稀释度的液体 1 m L，注人直径9 c m的平皿内，或在做上述1 0 倍递增稀释时，应稀释妥一稀释度，即可取 1 m L稀释液注入平皿内。一般可根据对供试品污染情况的估计，从供试液起选择2 -3 个适宜稀释度进行测定，每个稀释度各用2 -3 个平皿。稀释液注人平皿后，应及时将熔化并冷至4 5 5 0 的肉汤琼脂培养基倾注平皿内，各约 1 5 m L，随即转动平皿使充分混合均匀。待琼脂凝固后，翻转平板，置3 7 培养箱内 培养至2 4 h 和4 8 h，并分别计算平板内生长的菌落。一般以4 8 h 的菌落数为准。为减少片状菌落的干扰，也可采用0.0 0 1 写T T C琼脂，在无菌室开盖倒置或换灭菌的干燥陶瓦盖等方法使平板表面干燥后，再进行培养。A l-2 菌落计数方法 先用肉眼观察，点数菌落数(霉菌不包括在内)，然后持 5 -1 0 倍放大镜检查有无遗漏。各平板菌落计数后，求出同一稀释度各平板生长的平均菌落数。如平板中有连成片状的菌落或花点样菌落蔓延生长时，该平板不宜计数。A l.3 细菌菌数报告 一般的报告方法是选取同一稀释度平均菌落数在 3 0 3 0 0 之间的平板，作为菌落总数测定的范围。如每个稀释度使用两个平板，应采用两个平板的菌落平均数。其中一个平板有较大片状菌落生长时，或两平板菌落数相差一倍以上，此稀释度不宜采用。如每个稀释度使用三个平板，应采用三个平板菌落数的平均数，其中有两个平板菌落数较接近，另一个平板相差在一倍以上，或有片状菌落生长时，则应采用前者平均数为该稀释度的菌落数，按下列规则乘其稀释倍数报告之。稀释度的选择如下:a.若只有一个稀释度，平均菌落数在 3 0-3 0 0 个之间时，乘以稀释倍数报告之(见表Al 例 1);b.若两个稀释度，其平均菌落数均在 3 0 3 0 0 个之间，则应求出两者总菌数之比，凡比值小于或Y Y 0 0 5 7 一 9 1等于2 应报告其平均数，若大于2 则报告其中 较小的数字(见 表A l 例2,3);若所有稀释度的平均菌落数均多于3 0 0 个，则应按稀释度最高的平均菌落数，乘以稀释倍数报告之(见表A 飞 例魂);d.若所有稀释度的平均菌落数均少于 3。个，则应按稀释倍数最低的平均菌落数.乘以稀释倍数报告之(见 表人1 例5);若所有稀释度