翁建平-MODY识别与诊疗.ppt

MODY识别及其诊疗 翁建平翁建平 内分泌与代谢病学科内分泌与代谢病学科 中山大学附属第三医院中山大学附属第三医院 中山大学糖尿病研究所中山大学糖尿病研究所 广东省糖尿病防治重点实验室广东省糖尿病防治重点实验室 广东省糖尿病防治研究广东省糖尿病防治研究 中心中心 2014年年9月月12日日 新疆新疆 1型糖尿病 2型糖尿病 超过90%属于2型糖尿病 糖尿病的分型 特殊类型糖尿病 妊娠糖尿病 单基因糖尿病特点 由单一基因缺陷所引起，是病因最明确的糖尿病 病种繁多、涉及的组织器官多 发病率低 致残和致死率高 临床诊疗困难、复杂，确诊率低 丰富了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗的机制上的认识 延展了胰岛细胞功能缺陷及胰岛素抵抗发生的上游机制的认识 促进分型的发展 班廷科学成就奖 73rd Scientific Sessions(2013)Dr.Graeme Bell Insulin is not a cure for diabetes,it is a treatment.Genetics,also,is not a cure for diabetes,but can lead to better treatment.单基因糖尿病研究的意义 单基因糖尿病的诊断细胞遗传细胞遗传水平水平分子遗传分子遗传水平水平临床水平临床水平表型诊断表型诊断染色体染色体诊断诊断基因诊断基因诊断单基因糖尿病 细胞功能遗传缺陷 青少年发病的成年型糖尿病（MODY）新生儿糖尿病 线粒体糖尿病 胰岛素作用遗传缺陷（严重胰岛素抵抗综合征）其他特殊类型糖尿病（对于临床上无法确诊为1型糖尿病或2型糖尿病，临床医生考虑为特殊类型糖尿病的）青少年发病的成年型糖尿病（Maturity-onset Diabetes of the Young,MODY）历史 1928年 有明显遗传倾向年轻起病 的家族性糖尿病 1974年 提出常染色体显性遗传为特征的糖尿病 1975年 开始引用MODY术语 1991年 染色体20q21存在MODY致病基因 1992年 MODY2突变基因位于染色体7p 1996年 确定MODY3致病基因HNF1A 确定MODY1致病基因HNF4A 发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征 分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病 目前公认的6个MODY的责任基因 MODY亚型 MODY1 MODY2 MODY3 MODY4 MODY5 MODY6 责任基因 HNF-4 GCK HNF-1 IPF-1 HNF-1 NeuroD1 MODY分型 Froguel P,et al.N Engl J Med.1993;328:687-702.Yamagata K,et al.Nature.1996;384:458-460.Yamagata K,et al.Nature.1996;384:455-458.Stoffers DA,et al.Nat.Genet.1997;17:138-139.Horikawa Y,et al.Nat.Genet.1997;17:384-385.Malecki MT,et al.Nat.Genet.1999;23:323-328.与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子 胰岛素分泌的代谢信号分子 共同病理生理特点：胰岛细胞胰岛素分泌功能缺陷 MODY的临床特点 常染色体显性遗传 发病早 非胰岛素依赖 其他：细胞功能障碍、非肥胖体型 具备前三项即可明确MODY的临床诊断 常染色体显性遗传模式 主要的孟德尔遗传方式之一 致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病 a 代表致病等位基因 A代表正常等位基因 AA 正常纯合体 Aa 杂合体 aa 致病纯合体 等位基因 基因型 表型 正常个体 患者 患者 典型常染色体遗传系谱特点 患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体 患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等 患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现 双亲无病时，子女一般不患病 致病基因：肝细胞核因子4（HNF-4 ）染色体位置：20q12 外显子：13个 基因表达：肝脏、胰腺 MODY1 HNF-4 靶基因和生理作用 调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列1 调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等2 调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ113 参与胚胎发育4 对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用5 1.Gene Dev,2000,14:464-474 2.PNAS,1997,94:13209-13214 3.JCI,2005,115:1006-1015 4.Gene Dev,21994,8:2466-2477 5.Diabetes 1997,46:1652-1657 HNF-4 基因突变种类 Endocr J.2003;50(5):491-9.Diabetes.1999,48:1459-1465 DNA结合障碍：基因突变引起HNF-4不能与靶基因结合 转录活性降低 突变的分子机制：MODY1临床表型和治疗 起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病 细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B 糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似 治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483 致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK）染色体位置：7p15.3 外显子：12个 基因表达：肝脏、胰腺 MODY2 GCK生理作用 葡萄糖代谢第一个限速酶 胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器 促进肝糖生成 Glyon AL et al.Diabetes 2003;52:2433-2440.Al-Hasani H,et al.Mol Interv 2003;3:367-370.GCK基因突变种类 Osbak KK,et al.Hum Mut 2009;30:1512-1526.MODY2的病理生理机制 酶动力学失活1 与葡萄糖亲和力降低 与ATP亲和力降低 催化活性明显下降 葡萄糖拐点水平升高 蛋白表达下降2 蛋白热稳定性下降2,3 1.Davis EA,et al.Diabetologia 1999;42:1175-1186.2.Sagen JV,et al.Diabetes 2006;55:1713-1722.3.Kesavan P,et al.Biochem J 1997;322:57-63.2023/1/6 20 MODY2临床表型与治疗 起病：非常隐匿 临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗 Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483 致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1 ）染色体位置：12q24.2 外显子：10个 基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛 MODY3 HNF-1 基因靶基因和生理作用 肝脏：调节脂蛋白生物合成1 胰岛细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因2 肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）3 胚胎发育4 1.Mol Cell Biol.1992,12(3):1134-48.2.Engl J Med,2001,345:971-980 3.EMBO Rep,2000,1:359-365 4.EMBO J,1993,12:4229-4242 HNF-1 基因突变种类 Endocr J.2003;50(5):491-9.蛋白稳定性下降1 DNA识别和结合缺陷2 转录活性降低3 影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成2 丢失HNF-4结合位点4 MODY3的病理生理机制 1.Diabetes,2004,53:500-504 2.Diabetes,1997,46:1504-1508 3.Hum Mutat,2000,15:173-180 4.Diabetes,1997,46:1648-1651 MODY3临床表型和治疗 起病年龄：平均23岁 胰岛素分泌与细胞功能：与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重1 细胞功能随着年龄的增长进行性减损 肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标2 糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变 治疗：对磺脲类药物具有超敏感性3-4 低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物5 1.Diabetes,1998,47:1459-1463 2.Diabet Med,1998,15:816-820 3.Diabetologia,1998,41:607-608 4.Diabetes Care,1999,22:867-868 5.Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,484 MODY3与1型糖尿病的鉴别 鉴别要点 常染色体显性遗传家族史 缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志 使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好 即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒 日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1 外显子：2个 基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成年期：胰岛细胞和细胞 MODY4 IPF-1 基因靶基因和生理作用 促进胰腺发育和胰岛细胞成熟1 调控葡萄糖刺激的INS基因转录2,3 促进GLUT24、GCK5等基因转录 1.EMBO J,1993,12：4251-4259 2.PNAS，1993,90:3865-3869 3.PNAS，1996,93:15057-15062 4.Mol Endocrinol,1996,10:1327-1334 5.Diabetes,1996,45:1478-1488 MODY4 IPF-1基因突变种类 P63fsdelCP63fsdelC E224KE224K P33TP33T Exon 1 2 Transactivation domain(1-38)Homeodomain(146-206)转录激活能力降低 突变蛋白 显性负效应 核着位信号缺失，IPF-1无法入核 蛋白降解增加，转录激能力下降 突变分子机制：Metabolism,2005,54:983-988 JCI,1998,102:232-241 JCEM,2003,88:4398-4406 MODY4的临床表型和治疗 起病年龄：1367岁，平均35岁 胰岛素分泌1：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现2（P33T突变）：低出生体重 流产及新生儿夭折 治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素 1.Clocquet AR et al.Diabetes,2000,49:1856-1864 2.Gragnoli C et al.Metabolism.2005,54:983-988 致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1）染色体位置：17q12.3 外显子：9个 基因表达：肝脏、肾脏 MODY5 HNF-1 基因靶基因和生理作用 与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络 参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统 参与葡萄糖调节 靶基因：HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等 HNF-1基因突变种类 Endocr J.2003;50(5):491-9.影响HNF-1正常二聚体形成 DNA结合缺陷 显性负效应 突变的分子机制：糖尿病表现 起病年龄一般25岁 细胞功能进行性受损 胰岛素抵抗 1:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗 血脂异常 1:高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变2 肾脏表现3:所有MODY5患者