胃肠道间质瘤的研究进展.ppt

前言 胃肠道间质瘤（Gastrointestinal stromal tumor,GIST）过去曾被误诊为平滑肌源性或神经源性肿瘤，近年来随着电镜和免疫组化织化学等技术的应用和研究，已证实GIST是一种非定向性分化的间质瘤，是消化道独立的一类间叶肿瘤1。胃肠道间质瘤的研究进展胃肠道间质瘤的研究进展 一、GIST的组织发生与定义 二、GIST的分子生物学研究进展 三、GIST的分型与良恶性判断 四、GIST的临床、病理特征 五、GIST的诊治与预后 一、GIST的起源与定义 1、GIST的组织发生 Mazur等(1983)首次提出GIST的概念 GIST是起源于也可分化为cajal细胞的未分化祖细胞 胃肠道未分化祖细胞（原始间叶细胞）cajal间质细胞（ICC）即胃肠道起搏细胞 胃肠道间质瘤（GIST）理由：ICC和GIST共同表达CD117，CD34，且超微结构具有一致性 2、GIST的定义 最近Miettinen7将其定义为：原发于胃肠道、大网膜和肠系膜的Kit（CD117）染色阳性的梭形细胞或上皮样细胞的间质肿瘤。CD117可见于所有组织类型，包括良性、恶性及不同部位的GIST（普遍性）；CD117在一些CD34阴性的GIST中也有表达，阳性率达81%-100%（敏感性）；胃肠道及其周围区的真正平滑肌肿瘤、血管平滑肌瘤和神经鞘瘤CD117阴性（特异性）。二、GIST的分子生物学研究进展 发现所有GIST均有DNA拷贝数的改变。1996年，EI等14提出了14号染色体DNA拷贝数目的缺失是GIST的早期改变。随后的研究发现，1P、14q、22qDNA拷贝数的丢失常见于良性GIST，而5P、8q、17q和20q的获得和高水平的扩增常见于恶性和转移性GIST1516。显然，这些染色体拷贝数的改变不是偶然现象，肿瘤抑制基因可能定位在这些染色体上。因此，这些改变可能与GIST的发生有关。现已知道，端粒酶的再激活在恶性肿瘤的发生发展中起重要作用。日本学者17研究了24例原发性GIST，其中7例端粒酶阳性，在5例转移性的GIST中，端粒酶阳性率100%，并且端粒酶阳性的GIST预后较阴性者明显差。最近在GIST中发现c-kit基因外显子9、11、13的功能获得性突变。许多学者采用不着PCR-SSCP技术分析间叶原性肿瘤，均在恶性GIST中检测到c-kit基因突变，良性GIST则很少检测到。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤则未发现c-kit基因突变19，指出c-kit突变可能是GIST恶性变的标志。因此，c-kit可能成为临床评价GIST预后的一个有用的指标。三、GIST的分型与良恶性判断 1、GIST的分型 Erlandson等11通过免疫组化、超微结构研究，将GIST概括4个亚型：、平滑肌分化 、神经分化 、平滑肌和神经双向分化 、未分化。目前认为GIST型以良性多见，型大多为恶性，、型主要为恶性或潜在恶性10。2、GIST的良恶性标准 Lewin分级标准：肯定恶性指标：转移（组织学证实）；浸润至邻近器官；大肠的间质瘤侵犯肌层。潜在恶性指标：肿瘤长径在胃部5.5cm,在肠部4cm;核分裂像在胃部5/50HF,在肠道1/50HPF;肿瘤坏死;核异型性明显;细胞丰富,小上皮样细胞呈巢状或腺泡状排列。3、GIST的良恶性判断 良性：无任何恶性指标；潜在恶性：仅具有一项潜在恶性指标 恶性：具有一项肯定恶性指标。一些病理学者认为GIST没有明确的良恶性界限，低危肿瘤就是良性肿瘤，认为用低危状态来描述比用良性更为确切13。四、GIST的临床、病理特征 1、GIST的临床特征 GIST发病无明显性别差异，大多发生于中老年人，40岁以前少见，但在儿童也有报道，且发生在儿童的病例多为恶性。GIST可发生于消化道任何部位，胃最为常见（60%-70%），其次为小肠（20%-30%），食管、结肠、直肠少见，网膜、肠系膜、腹膜后也可发生。GIST的临床特征(2)临床症状与肿瘤部位和肿瘤大小有关 发生于食管者，主要表现为吞咽困难；发生于胃肠道者表现为腹部不适、疼痛、呕血、便血（20%-30%）、穿孔、腹 膜 炎、肠 梗 阻、腹 部 包 块（50%-70%）等；发生于腹膜、肠系膜、网膜者常可发现腹部包块。肿瘤直径小于2cm者常无症状，多在体检或其它原因手术中偶然发现。carney三联征（上皮样胃GIST伴有副节瘤和肺软骨瘤）好发于年轻女性。2、GIST的病理特征 2.1 大体形态学特征大体形态学特征 生长部位生长部位：GIST通常为胃肠壁肌层内的肿块，可继发溃疡。肿瘤突向腔内呈息肉状；同时向内向外生长，形成哑铃状结构；向外生长，表现为浆膜下肿块；少数病例则完全表现为肠系膜或大网膜肿块。生长方式生长方式：多数肿瘤呈膨胀性生长（60%），少数有邻近器官侵犯（40%）。大体形态学特征(2)肿瘤长径肿瘤长径几毫米到30多厘米，表面表面光滑或与周围组织粘，为边界边界清楚的孤立性园形或椭圆形肿块，偶尔呈分叶状、多发性。质地质地松脆，血管丰富，稍有损伤，极易出血。GIST切面切面平坦，灰白灰红色；由于血管胶原化、出血、自溶等变化而呈颗粒状或小凹陷。与平滑肌瘤不同，其切面不外突、不呈漩涡状，而是质软细腻，部分呈鱼肉状。可有出血、坏死、囊性变等继发生改变，尤其在肿块较大时常见，但并不提示恶性。2.2 组织学特征 GIST组织细胞学形态细胞学形态变化较大，从梭形细胞到明显的上皮样细胞，不同细胞形态可出现在同一肿瘤内。因此，可分为梭形细胞型、上皮样细胞型、梭形细胞和上皮样细胞混合型。GIST瘤细胞排列细胞排列结构多样。GIST间质间质可出现粘液变性及玻璃样变，良性常出现“团丝样纤维”。不同部位部位的GIST组织学形态也有差异。组织学上，GIST不同于真正的平滑肌瘤、平滑肌肉瘤和雪旺氏瘤。但仅凭HE形态，尤其是梭形细胞型GIST，很难与平滑肌瘤雪旺氏瘤区分。2.3 免疫表型特征 CD117（酪氨酸激酶受体抗原）弥漫阳性（80%-100%）；CD34（造血细胞前体抗原）常阳性（70%-80%）；nestin（中间丝蛋白）强阳性（100%）；SMA（平滑肌肌动蛋白）和actin（肌动蛋白）有时阳性（20%-40%，13%-25%）；desmin（结蛋白）几乎阴性（3%）；S-100蛋白蛋白（神经突细胞抗原）阴性。2.4 超微结构特征 GIST超微结构缺乏任何细胞分化特征，形同原始间充质细胞。研究者认为肿瘤细胞表面树突状突起肿瘤细胞表面树突状突起、胞浆中致密颗粒胞浆中致密颗粒与间质中丝团样纤维间质中丝团样纤维可作为各型GIST共同的超微形态学诊断标准20、24。五、GIST的诊治与预后 1、GIST的诊断与鉴别诊断 诊断：诊断：临床表现无特异性，与癌不易区别；CT扫描和内镜检查（EUS）有意义；穿刺活检的标本，一般组织学检查不能确诊，确诊需免疫组化检查和电镜超微结构检测。鉴别诊断：鉴别诊断：主要依靠病理组织学、免疫组化和电镜等手段。平滑肌瘤、平滑肌肉瘤 雪旺细胞瘤 其它软组织肿瘤 2、GIST的治疗 手术是最主要的治疗手段。良性GIST，手术切缘距肿瘤边界2-3cm；临界性GIST，包括低度恶性类，扩大范围切除，不常规清除淋巴结；恶性GIST，则需要采取根治性切除。放疗由于对周围脏器的损伤而受到限制，系统化疗也没有一个疗效确切的方案，以阿霉素为主的化疗，有效率仅为7%。格列卫（STI-571）新药格列卫（STI-571）是一种酪氨酪激酶抑制剂，它的出现给GIST的治疗带来希望。格列卫可以特异地靶向表面酪氨酪激酶受体c-kit(CD117),该受体现在被认为是GIST的特征性免疫组化标记物。用法：400mg-600mg/d 口服 近期有效率80%以上。不良反应少，轻微消化不良和腹泻，个别也有胃肠道出血，体液潴留和水肿。3、GIST的预后 GIST的临床行为难测，如1-2cm大小的肿瘤也可发生转移。恶性GIST总的10年生存率为48%，其中胃的恶性GIST10年生存率为74%，而小肠的恶性GIST仅为17%。DeMatteo等报道200例恶性GIST总的5年生存率为35%，其中80例经手术完整切除肿瘤后的5年生存率为54%，不能完整切除者平均生存期为12个月。远处转移者平均生存时间为19个月，术后局部复发者平均生存12个月。4.影响预后的因素 Emory等总结了1004例GIST，认为肿瘤部位部位，大小大小、有丝分裂指数有丝分裂指数（MIMI）和年龄是决定预后的因素，并且MI具有高度的位置特异性。GIST的预后，食管最好的，小肠最差。但单纯的肿瘤大小和MI在任何部位均不足以提供精确的长期预后判断。无疑，合理的手术切除范围和围手术期的STI-571化疗可以改善GIST的预后。c-kit也可能成为临床评价GIST预后的一个有用指标。