胃粘膜保护剂的药理作用.ppt

胃粘膜保护剂的药理作用胃粘膜保护剂的药理作用 和应用评价和应用评价 胃粘膜保护剂 概念和分类 常用药物和临床评价 选用原则和推荐治疗方案 HCO3-紧密连接减慢紧密连接减慢H H+弥散弥散 血流带走血流带走H H+黏液黏液HCO3-屏障减屏障减慢慢H+弥散弥散 H+&胃胃 蛋白酶蛋白酶 黏液屏障黏液屏障 GMBF 前列腺素前列腺素/表皮生长因子等表皮生长因子等 细胞移行和再生细胞移行和再生 pH 2 pH 7 H+细胞表面磷脂细胞表面磷脂 胃粘膜保护屏障作用胃粘膜保护屏障作用 pHpH剃度形成剃度形成 粘膜屏障粘膜屏障 胃粘膜保护剂的概念胃粘膜保护剂的概念 覆盖形成保护层，隔离损伤因子覆盖形成保护层，隔离损伤因子 粘液糖蛋白粘液糖蛋白/磷脂磷脂 HCOHCO3 3-上皮细胞更新速度上皮细胞更新速度 前列腺素前列腺素,血流量血流量 巯基，巯基，氧自由基氧自由基 EGFEGF及其受体及其受体,bFGF,bFGF及其受体及其受体 药物保护胃粘膜作用机理药物保护胃粘膜作用机理 含以下环节含以下环节 1中国医院用药评价与分析，2003，3（3）：1337 2国家食品药品监督管理局药品评审中心主编，药物临床信息参考，四川科学技术出版社:2004 Mucous neck cell 粘膜上皮修复粘膜上皮修复 增殖区位于颈部和峡部增殖区位于颈部和峡部 （MNC、干细胞、干细胞）特化上皮细胞特化上皮细胞（壁细胞（壁细胞 主细胞）主细胞）上移上移 粘液产生粘液产生 下移下移 分化成熟分化成熟 胃粘膜修复和细胞增殖过程胃粘膜修复和细胞增殖过程 完全性修复：结构和功能-浅表性胃炎浅表性胃炎 糜烂性胃炎糜烂性胃炎 不完全性修复:化生-萎缩性胃炎萎缩性胃炎 疤痕-溃疡溃疡 炎性损害的结局炎性损害的结局 加强加强PGEPGE2 2的合成与分泌的合成与分泌 促进氨基己糖和中性黏液分 改善胃黏膜血流 刺激细胞因子刺激细胞因子EGFEGF和和bFGFbFGF的分泌和上皮的分泌和上皮EGFREGFR的表达的表达 再生黏膜厚度增加 囊状扩张腺体数量减少 腺体之间结缔组织面积减少 腺体面积相对增多 肉芽组织内毛细血管丰富 胶原面积增加 达到高质量愈合要求达到高质量愈合要求 加强胃粘膜保护加强胃粘膜保护 对炎性损伤愈合有质的影响对炎性损伤愈合有质的影响 胃肠激素类胃肠激素类 前列腺素及其衍生物前列腺素及其衍生物 、EGFEGF及生长因子及生长因子 硫氢键类硫氢键类 硫糖铝（胃溃宁、迪先）硫糖铝（胃溃宁、迪先）铋剂类铋剂类 CBSCBS、果胶酸铋、复方铝酸铋、果胶酸铋、复方铝酸铋 柱状细胞稳定剂柱状细胞稳定剂 替普瑞酮、麦滋林替普瑞酮、麦滋林-S S、伊索拉啶、伊索拉啶、依卡倍特钠、吉法酯依卡倍特钠、吉法酯 其他其他 抗氧化剂抗氧化剂 瑞巴派特瑞巴派特 抗酸剂抗酸剂 铝碳酸镁铝碳酸镁 甘草提取物和锌甘草提取物和锌 生胃酮、醋氨己酸锌生胃酮、醋氨己酸锌/甘草锌甘草锌 抗过敏药抗过敏药 色甘酸二钠、酮替酚色甘酸二钠、酮替酚 多巴胺促进剂多巴胺促进剂 金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停金刚烷胺、呋喃唑酮、溴隐停 丙谷胺丙谷胺 胃粘膜保护剂药理分类胃粘膜保护剂药理分类 胃黏膜保护剂分类胃内pH对粘膜保护的影响 不受胃内不受胃内pH影响影响柱状细胞稳定剂类柱状细胞稳定剂类、胃肠激素和其他类、胃肠激素和其他类 受胃内受胃内pH影响影响巯氢键类、铋剂类巯氢键类、铋剂类 胃黏膜保护剂分类粘膜保护作用的完全程度 完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂完全粘膜保护作用胃肠激素、巯氢键类、柱状细胞稳定剂 不完全粘膜保护作用部分不完全粘膜保护作用部分其他类其他类 前列腺素类衍生物前列腺素类衍生物 代表药物：代表药物：米索前列醇米索前列醇（Misoprostol）、恩前列素（）、恩前列素（enprostil）、利奥前）、利奥前列素（列素（rioprostil）、阿巴前列素（）、阿巴前列素（arbaprostil）药理机制药理机制 增加胃粘液合成与分泌增加胃粘液合成与分泌 促进促进HCOHCO3 3分泌分泌 增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流 抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌 药效评价和应用药效评价和应用 NSAIDs相关性胃炎和消化性溃疡预防相关性胃炎和消化性溃疡预防 急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似急慢性胃炎和消化性溃疡治疗，疗效与西咪替丁近似 硫糖铝 有效成分有效成分：蔗糖硫酸酯的碱式铝盐蔗糖硫酸酯的碱式铝盐 药理机制：药理机制：粘附于溃疡面的最佳粘附于溃疡面的最佳pH为为23，pH4时时，粘附作用减弱粘附作用减弱促进胃粘液和促进胃粘液和碳酸氢盐的分泌碳酸氢盐的分泌 促进前列腺素合成促进前列腺素合成 增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流 促进生长因子的合成促进生长因子的合成 临床应用和评价：临床应用和评价：1967年年M.Namekata首创首创 治疗消化性溃疡病效果确切治疗消化性溃疡病效果确切，总体疗效与总体疗效与H2RA相似相似 临床治疗慢性胃炎效果评价不一临床治疗慢性胃炎效果评价不一 实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用实验鼠萎缩性胃炎模型具有保护及逆转作用 硫糖铝对硫糖铝对CAGCAG模型的作用模型的作用 组别 L1/L2 腺体数目 PCNA（um）EGF（ng/ml）正常组 5.38 0.57 31.862.61 123.295.22 0.610.28 模型组 2.82 0.55 25.253.41*57.146.57*2.240.83*硫糖治疗 .780.17 30.382.62*98.5913.54*6.112.01*硫糖干预 5.260.48 32.432.57*123.146.04*3.320.53*有促内源性有促内源性EGF分泌分泌 促胃上皮腺体增殖作用促胃上皮腺体增殖作用 代表药物：代表药物：胶体次枸橼酸铋，胶体次枸橼酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，果胶酸铋钾，复方铝酸铋，枸橼酸铋雷尼替丁（枸橼酸铋雷尼替丁（RBC）药理特点：药理特点：胶体铋在胶体铋在PH5的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡的酸性环境中对溃疡面的蛋白质起鳌合作用，以覆盖溃疡面面，形成保护屏障，形成保护屏障 刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌刺激胃粘液和碳酸氢盐分泌 刺激内源性前列腺素释放刺激内源性前列腺素释放 改善胃粘膜血流改善胃粘膜血流 杀灭杀灭HpHp 临床应用和评价临床应用和评价 胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并胃十二指肠溃疡、慢性胃炎的治疗，合并Hp感染感染 胃内胃内pH依赖，酸性环境发挥最佳疗效依赖，酸性环境发挥最佳疗效 PPIs加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救加铋剂的四联治疗推荐为二线或补救Hp根除治疗根除治疗 RBC兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗兼具抑制胃酸、粘膜保护和抗Hp作用作用 RBC加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含加两种抗生素治疗溃疡病愈合率与含PPI联合方案相似联合方案相似 铋剂 症状缓解症状缓解 镜下好转镜下好转 病理改善病理改善 Hp阴转阴转 2周周 4周周 8周周 4周周 8周周 4周周 8周周 4周周 8周周 显效显效 35 64 2 30 2 36 1 76 25 有效有效 61 64 47 78 46 48 36 无效无效 43 11 3 31 4 55 15 25 13 有效率有效率 69.04 92.09 94.23 77.70 92.31 60.43 71.15 75.25 65.89 (%)慢性胃炎慢性胃炎CBS治疗不同疗程组疗效分析（治疗不同疗程组疗效分析（191例）例）姒健敏等，浙江医学姒健敏等，浙江医学 1993；15（6）：）：341 替普瑞酮 有效成分：有效成分：萜烯的衍生物萜烯的衍生物 药理机制：药理机制：促进胃粘膜上皮糖蛋白合成促进胃粘膜上皮糖蛋白合成 增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量增加胃粘膜和粘液中糖蛋白的含量 增加胃粘膜疏水层的磷脂含量增加胃粘膜疏水层的磷脂含量 增加局部内源性前列腺素增加局部内源性前列腺素，尤其是尤其是PGE2的合成的合成 临床应用和评价：临床应用和评价：联合联合PPI用于用于消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量消化性溃疡病促进愈合并提高愈合质量 治疗各种胃粘膜炎性损伤疗效确切治疗各种胃粘膜炎性损伤疗效确切（Hp相关相关、NSAIDs药物相关药物相关、门脉高压门脉高压性胃病性胃病、萎缩性胃炎等萎缩性胃炎等）日本1249例胃溃疡替普瑞酮+H2RA（712例）和H2RA（537例），8周S2获得率前者31.5，后者24.9%。胡伏莲等替普瑞酮西米替丁治疗胃溃疡8周愈合率85.1，高于西咪替丁 姒健敏等超声胃镜奥美拉唑替普瑞酮治疗6周S2期高质量溃疡愈合率可达44.4%增加胃粘膜血流增加胃粘膜血流 促进胃粘膜的再生促进胃粘膜的再生 促进生长因子的合成促进生长因子的合成 洛塞克组大鼠：洛塞克组大鼠：腺胃近小弯侧腺胃近小弯侧见一溃疡，大小为见一溃疡，大小为3.24cm2.22cm，基底有浅白苔，局基底有浅白苔，局部色红。部色红。溃疡面坏死组织少，溃疡面坏死组织少，可见新生腺体，溃疡底可见新生腺体，溃疡底部可见肉芽组织，新生部可见肉芽组织，新生血管丰富血管丰富 联合替普瑞酮治疗组大鼠：联合替普瑞酮治疗组大鼠：腺胃黏膜近小弯腺胃黏膜近小弯 侧可见一溃疡痕，大小为侧可见一溃疡痕，大小为2.76mm1.92mm，溃疡较，溃疡较表浅，基底普遍色红，中间表浅，基底普遍色红，中间无明显白苔，周边黏膜无明无明显白苔，周边黏膜无明显水肿。显水肿。溃疡面上均为新生黏膜覆溃疡面上均为新生黏膜覆盖，腺腔不规则扩张，间质水盖，腺腔不规则扩张，间质水肿，黏肿，黏 膜下层纤维肉芽组织增膜下层纤维肉芽组织增生，慢性炎性细胞浸润，毛细生，慢性炎性细胞浸润，毛细血管丰富。血管丰富。一般治疗6周后的胃溃疡愈合率85%：胃镜直视下为H2期溃疡,EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声团 胃镜直视下为S1期溃疡，EUS显示溃疡愈合处黏膜下及肌层仍有低回声 S2期愈合,溃疡底部已无明显低回声团块。一般治疗6周后的胃溃疡S2愈合率51%EUS显示高质量愈合率21.9%，联合替普瑞酮治疗联合替普瑞酮治疗6周周S2期高质量溃疡愈合率可达期高质量溃疡愈合率可达44.4%正常 模型 肠化 替普瑞酮 有效成分：有效成分：L L-谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸谷氨酰胺是从卷心菜中分离出的氨基酸 水溶性水溶性薁薁是来自甘菊花的成分是来自甘菊花的成分 药理机制：药理机制：促进前列腺素合成促进前列腺素合成 增加氨增加氨己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成己糖胺、粘多糖和粘蛋白的生物合成 促进粘液分泌和上皮细胞增殖促进粘液分泌和上皮细胞增殖 临床应用临床应用 辅助辅助治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡治疗慢性胃炎、胃溃疡和十二指肠溃疡 麦滋林-S 吉法酯 有效成分：有效成分：金合欢乙酸香叶醇酯金合欢乙酸香叶醇酯 药效学：药效学：促进前列腺素合成促进前列腺素合成 直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞直接作用于胃粘膜上皮细胞，加速细胞新陈代谢新陈代谢 临床应用和评价：临床应用和评价：辅助辅助治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡治疗慢性胃炎、胃及十二指肠溃疡 日本日本DU三期临床试验，三期临床试验，123例吉法酯治疗的（例吉法酯治疗的（2、4、6、8、10和和12周）内镜愈合率分别为周）内镜愈合率分别为14.7、33.0、51.5、66.7、70.5 Ishimori A,Arzneimittelforschung.1986;36(6):980-3.药理特点：药理特点：增加胃粘膜上皮细胞内增加胃粘膜上皮细胞内cAMP含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结含量，强化粘膜上皮细胞的紧密联结 促进粘膜血流量促进粘膜血流量 抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性抑制中性粒细胞产生的自由基和氧化产物，降低磷脂酶的活性 Kyoi T.Life Sci 2004;76(1):71-83 临床应用和评价临床应用和评价 辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗辅助用于慢性胃炎、胃溃疡治疗 日本学者发现联合雷尼替丁和