蛋白A免疫吸附在自身免疫性疾病中的应用_杨莹莹.pdf

综述蛋白 A 免疫吸附在自身免疫性疾病中的应用杨莹莹，张凌四川大学华西医院肾脏内科/肾脏病研究所（成都 610041）【摘要】蛋白 A 免疫吸附是一种借助葡萄球菌蛋白 A 能特异性与人体免疫球蛋白 G 高效结合的原理，通过体外循环的方法清除致病性抗体的血液净化治疗技术。目前已应用于多种自身免疫性疾病及器官移植排斥反应等领域，安全性较好，其对于多种免疫性疾病的疗效与传统血浆置换相当。该文就该技术在不同系统疾病中的应用进展作一综述，为临床治疗相关疾病时选择血液净化治疗模式提供参考。【关键词】免疫吸附；蛋白 A 免疫吸附；自身免疫性抗体；自身免疫性疾病Immunoadsorption with Staphylococcus protein A column in autoimmune diseasesYANG Yingying,ZHANG LingDepartment of Nephrology and Kidney Research Institute,West China Hospital,Sichuan University,Chengdu,Sichuan 610041,P.R.ChinaCorresponding author:ZHANG Ling,Email:【Abstract】Immunoadsorption with Staphylococcus protein A column is a blood purification therapy thateliminates pathogenic antibodies on the principle that Staphylococcus protein A can specifically bind to humanimmunoglobin G efficiently.At present,it has been safely applied to a variety of autoimmune diseases and organtransplantation rejection and other fields.It has been reported to have efficacy for a variety of immune diseases,comparable to traditional plasma exchange.This article provides a review of the application progress of this technology indifferent systemic diseases,providing a reference for selecting blood purification treatment modes for clinical treatment ofrelated diseases.【Key words】Immunoadsorption;immunoadsorption with Staphylococcus protein A column;autoimmuneantibodies;autoimmune diseases免疫吸附是一种体外血液净化治疗技术，其原理是将抗原、抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合，制成吸附柱，利用其特异性吸附性能，选择性或特异性地清除患者血液中的内源性致病因子，从而达到净化血液、缓解病情的目的1-2。蛋白 A 免疫吸附是一种借助葡萄球菌 蛋 白 A 能 特 异 性 与 人 体 免 疫 球 蛋 白 G（immunoglobin G,IgG）的 Fc 片段高效结合的机理，应用生物亲和层析技术，通过体外循环的方法，有效清除患者体内以 IgG 为主（或属于 IgG 型）的致病性抗体，主要应用于自身免疫性疾病、器官移植排斥反应（术前脱敏与术后抗排斥及 ABO 血型不相容）等疾病治疗和预防的免疫吸附技术3-5。与血浆置换（plasma exchange,PE）相比，免疫吸附不受外源性血浆资源的限制，且在清除致病 IgG 及免疫复合物的同时对凝血因子及其他血浆蛋白成分影响更小2，5-6。蛋白 A 免疫吸附技术已在多种疾病治疗领域开展。本文就该技术在不同系统疾病中的应用进展作一综述，为临床治疗相关疾病时选择血液净化治疗模式提供参考。1 在免疫相关急进性肾小球肾炎（rapidlyprogressive glomerulonephritis,RPGN）中的应用1.1 抗肾小球基底膜（glomerular basementmembrane,GBM）病抗 GBM 病由抗 GBM 抗体介导，常表现为RPGN，并可能引起肺泡出血甚至导致致死性咯血（临床称为 Goodpasture 综合征），在 PE 技术出现之前其死亡率可高达 90%7。其致病抗体明确，目前除常规使用糖皮质激素及联合免疫抑制剂外，推DOI：10.7507/1002-0179.202206028通信作者：张凌,Email: 1086 West China Medical Journal,Jul.2023,Vol.38,No.7 http:/www.wcjm.org荐尽早采用血液净化治疗去除抗 GBM 抗体，可能挽救患者生命及改善肾脏预后8。随着免疫吸附的发展，目前已有较多关于免疫吸附治疗抗 GBM 病的个案报道及与 PE 对照的研究。一项病例系列报道纳入了 4 例 Goodpasture 综合征患者，3 例接受单次蛋白 A 免疫吸附治疗后抗体转阴，另 1 例第1 次治疗后抗 GBM 抗体下降 62.8%，经第 2 次治疗后抗体转阴；所有患者咯血缓解，1 例肾功能恢复、脱离透析9。另一项观察研究纳入了 10 例患者，其中 5 例经标准单膜 PE 治疗后抗 GBM 抗体水平反弹转而接受免疫吸附治疗，研究发现单次免疫吸附可清除 71.1%86.4%的抗 GBM 抗体；经过29 次的免疫吸附治疗后所有患者抗体阴转，随访1 年时的肾存活率达 63%10。后有另一项对照研究纳入了 28 例抗 GBM 病患者，所有患者均表现为RPGN 并需要肾替代治疗，6 例合并咯血；在常规免疫抑制药物治疗的基础上，16 例接受双重血浆置换（double-filtration plasmapheresis,DFPP），12 例接受免疫吸附，比较发现 2 组在清除 GBM 抗体效能上差异无统计学意义（59.0 vs.71.2%，P=1.00），2 组患者的生存率及肾脏预后亦相当11。免疫吸附在抗GBM 病的儿童患者中也有安全成功应用的报道12。可见免疫吸附在抗 GBM 病中的应用已较成熟，其疗效与 DFPP 相当。1.2 其他免疫相关 RPGN1991 年有研究报道了免疫吸附在免疫抑制药物治疗效果不佳的 RPGN 患者中的应用，其中 3 例系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）、5 例显微镜下多血管炎、2 例韦格纳肉芽肿；所有患者接受免疫吸附治疗前均需要肾替代治疗，经免疫吸附治疗 37 d 后，双链 DNA 抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体均迅速下降，9 例肾功能不同程度恢复，7 例脱离透析13。同期另一项病例报道纳入了 5 例 RPGN 患者，其中 2 例抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎患者及 1 例 SLE 患者均迅速获得临床缓解，且随访 2 年左右病情稳定，而另2 例抗 GBM 病患者肾功能均未改善，后进入维持透析14。一项纳入 44 例 RPGN 患者的前瞻性对照研究显示，免疫吸附与 PE 效果相当15。近年来国内相关报道也提示蛋白 A 免疫吸附能够快速显著降低自身抗体及循环免疫复合物，并能改善狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）、抗 GBM 肾炎、过敏性紫癜性肾炎、膜增殖性肾炎、脂蛋白肾病、移植肾排斥等患者的肾脏病变16-18。也有研究报道了应用免疫吸附成功治疗 2 例肿瘤相关膜性肾病的患者，其循环中 1 型血小板反应蛋白 7A 域抗体得到有效清除，随之蛋白尿明显缓解19。2 在 SLE 中的应用自身免疫性抗体及循环免疫复合物是 SLE 导致全身多系统损害的重要机制，虽然糖皮质激素联合环磷酰胺等免疫抑制剂的应用能有效改善 SLE预后，但免疫抑制剂起效相对缓慢，部分重症 SLE患者仍可能需要 PE 等血液净化治疗以获得迅速缓解20-21。1979 年免疫吸附治疗 SLE 首次被报道22，后免疫吸附在 SLE 治疗中得到更多应用，且其安全性及有效性得到证实。一项研究纳入了 8 例药物治疗无效的重症 SLE 患者并给予了蛋白 A 免疫吸附治疗，发现其能迅速有效清除循环中抗双链DNA 抗体及抗磷脂酶抗体等，SLE 活动度评分由治疗前平均（23.84.2）分下降至治疗后平均（7.94.3）分，糖皮质激素用量也随之迅速减少23。另一项纳入了 16 例重症 SLE 合并 LN 患者的研究也得到类似结论24。研究提示，免疫吸附与 PE 相比在重症SLE 的缓解方面效果相当25，而不同类型的免疫吸附柱清除自身抗体及循环免疫复合物的效果也无明显差异26。还有研究探索了免疫吸附在 SLE 中的长期应用模式，即针对短期内未获完全缓解的 SLE患者，给予长期（110 年）间断多次重复的免疫吸附，发现能进一步提高缓解率，改善蛋白尿等；由于免疫吸附并不依赖外源性血浆，故其可重复性明显优于 PE；但该研究样本量较小，可能需要更多研究进一步观察其安全性及有效性27。3 在免疫相关血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP）中的应用免疫相关 TTP 主要与自身抗体破坏血管性血友病因子裂解蛋白酶活性有关。较早就有采用蛋白 A 免疫吸附救治复发或 PE 效果不佳的经典免疫相关 TTP 的案例28-29，以及肿瘤化疗诱发的 TTP/溶血尿毒综合征的报道30。对于一些无法采用 PE 治疗的重症 TTP 患者，免疫吸附是很有价值的选择31。4 在免疫相关神经疾病中的应用免疫吸附在自身免疫性脑炎、重症肌无力、脱髓鞘疾病等多种免疫相关神经系统疾病中应用较广，且有较多比较不同模式疗效的研究报道。4.1 自身免疫性脑炎自身免疫性脑炎的致病抗体较为复杂，包括针华西医学 2023 年 7 月第 38 卷第 7 期 1087 http:/www.wcjm.org 对细胞表面蛋白或受体的抗体，如抗 N甲基D天冬氨酸受体抗体、抗富含亮氨酸胶质瘤失活蛋白1 抗体、抗接触蛋白相关蛋白 2 抗体等，以及针对细胞内成分的抗体，如 1 型抗神经元核抗体等32-33。多项研究表明，免疫吸附对于表面抗体阳性的自身免疫性脑炎具有较确切的治疗效果34-35；免疫吸附与 PE 治疗自身免疫性脑炎的疗效相当，2 组患者分别经过平均 5.5 次及 7 次治疗后均获得临床缓解，但 PE 组有个别患者出现血浆过敏及纤维蛋白原下降，而免疫吸附组无明显不良反应36。4.2 重症肌无力多项研究提示，蛋白 A 免疫吸附可在短期内有效清除乙酰胆碱受体抗体等致病抗体、缓解患者临床症状，对患者随访 28 年的结果显示疗效仍保持稳定37-39。一项回顾性研究（n=72）比较了 3 种不同治疗方案治疗乙酰胆碱受体抗体阳性的重症肌无力患者的疗效，即单独免疫吸附方案（5 次免疫吸附）、单独 PE 方案（5 次 PE）和改良联合方案（单次 PE 后序贯 2 次免疫吸附），发现改良联合方案组与单独免疫吸附组无明显差异，而在降低疾病评分及住院天数方面均优于单独 PE 组；单独 PE 组血浆过敏率达 36.9%，显著高于另外 2 组40。另一项前瞻性随机对照研究（n=40）比较了 DFPP、蛋白 A免疫吸附及静脉使用丙种球蛋白对于迟发性重症肌无力的治疗效果，发现 DFPP 组和蛋白 A 免疫吸附组在抗体水平下降、临床缓解时间、总体住院时间、需要呼吸机支持患者比例等多方面均显著优于静脉使用丙种球蛋白组，而 D