基于“肾生髓、髓生肝”理论治疗慢性肝衰竭的研究进展_赵孟涛.pdf

中医文献杂志基于“肾生髓、髓生肝”理论治疗慢性肝衰竭的研究进展浙江中医药大学（杭州，）赵孟涛 荀运浩 过建春 摘要：慢性肝衰竭是指在肝硬化的基础上出现的肝功能进行性减退和失代偿，是我国肝病临床常见危重症，具有死亡率高和发病机制复杂的特点。临床研究表明，中西医结合治疗在改善慢性肝衰竭患者预后、降低死亡率方面具有优势。近年临床上基于“肾生髓，髓生肝”指导治疗慢性肝衰竭取得了显著效果，补肾生髓成肝法成为一种有前景的中医治疗方案。本文从理论渊源、临床研究、作用机制 个方面对此进行总结分析，以期为基于“肾生髓，髓生肝”理论指导治疗慢性肝衰竭的临床应用提供参考。关键词：肾生髓 髓生肝 慢性肝衰竭 综述中图分类号：文献标志码：文章编号：（）基金项目：杭州市科委引导项目“基于坚生髓、髓生肝理论治疗慢性肝衰竭的临床及机制研究”（）作者单位：杭州市西溪医院（杭州，）通信作者，：慢性肝衰竭（）是指在肝硬化的基础上出现的肝功能进行性减退和失代偿，是我国肝病临床常见危重症，具有死亡率高和发病机制复杂的特点。目前，慢性肝衰竭的治疗强调控制感染、营养支持等对症支持综合治疗，同时积极预防及治疗并发症。近年来，随着人工肝技术、干细胞移植技术、肝移植的应用，慢性肝衰竭患者的生存率明显提高，但肝源不足及治疗费用高昂等问题限制了其临床应用。中医药是慢性肝衰竭临床治疗的重要手段，近年研究发现，补肾生髓理论指导下的中西医结合方案治疗慢性肝衰竭较其他中医方药具有明显优势，在改善患者肝功能、降低死亡率方面优于单纯西医和相对传统的解毒凉血中医治疗。本文拟从理论渊源、临床研究、作用机制 个方面对此进行总结分析，以期为临床应用补肾生髓成肝的方法治疗慢性肝衰竭提供参考。认识概况理论溯源“肾生髓、髓生肝”理论源于黄帝内经。素问阴阳应象大论载：“肾生骨髓，髓生肝。”灵枢经脉第十载：“肾足少阴之脉其直者，从肾上贯肝。”张介宾类经脏象类载：“肝肾为子母，其气相通也。”景岳全书载：“五脏之伤，穷必及肾，轻伤肾气，重伤肾阳。”张锡纯医学衷中参西录认为：“人之元气，根基于肾，而萌芽于肝。”综上，肝肾同源理论包含了肝肾精血相关、肝肾母子相生、肝肾同居下焦及肝肾经脉相通等。近年来，采用中西医结合、中医药为主的内科治疗方法已使慢性肝衰竭的病死率显著下降，然而慢性肝衰竭的中医辨证分型尚无统一标准，这不仅影响了中医治疗方案的规范化，也使慢性肝衰 年第 期竭临床证候规律的归纳存在偏差。我们在长期的临床及实验研究中总结了肝衰竭的特点：早期起于正气不足，气虚则血滞，易致气滞血瘀，又与湿热交结，故疾病中期多以瘀热发黄、湿热发黄为主；湿热毒邪缠绵不去，日久灼伤阴津，肝衰竭晚期则以阴虚、精虚多见。茹清静教授认为，随着慢性肝衰竭病程进展，后天日损，累及先天，肾阳渐衰，日久累及于阴，最终发展为肾阴阳两虚。毛德文等对广西地区 例慢性肝衰竭患者进行中医证候回顾性分析，发现肾阴阳虚证为主证者 例，占比。慢性肝衰竭患者常病程日久，本虚显著，肾精不足，故应采用“补肾生髓成肝”法使肝再生，达到治疗的目的。现代认识李瀚旻教授认为，精虚是致使慢性肝衰竭患者肝脏再生及修复能力不足的重要因素，肝再生与损伤的失衡为精虚之表现，认为补肾生精应作为慢性肝衰竭的基本治疗法则。“髓”的内涵是干细胞及其组织微环境，补肾生髓即维护“髓”处于正常状态，维持肝细胞的功能及其组织微环境，从而促进肝组织再生，达到治疗慢性肝衰竭的效果。在骨髓与肝的关系上，有研究表明采取血浆透析滤过（）联合经肝动脉自体骨髓干细胞移植治疗肝衰竭可显著促进蛋白合成，降低病死率；等发现，间充质干细胞（）通过分泌细胞因子、生长因子和细胞外泡（）的旁分泌方式发挥作用，其衍生的 能够减轻纤维化、改善肝细胞再生和调节免疫活性。向俊西等研究发现，骨髓间充质干细胞（）经肝向诱导分化后行体内移植，能够减轻慢性肝纤维化大鼠的纤维化程度，改善肝脏功能。由上述研究可以推测“肾生髓、髓生肝”可能的机理：一方面是指补肾生髓法能够调节肝内微环境，利于肝组织的修复；另一方面是动员肝外细胞分化成肝细胞在肝内增殖，从而促进肝再生，达到治疗慢性肝衰竭的目的。临床研究近年来，基于“肾生髓、髓生肝”理论，在慢性肝衰竭的治疗中联合补肾法，发现对于降低慢性肝衰竭患者死亡率、提高临床疗效等方面较其他方案疗效显著。朱波等通过对 例慢性肝衰竭阴黄证患者进行茵陈术附汤（茵陈、肉桂、炙甘草、干姜、白术、炮附子）的中医方案与西医方案的疗效对比发现，茵陈术附汤组治疗总有效率（）显著高于西药组的治疗总有效率（）。戴玲等应用补肾生髓成肝方加减（熟地、五味子、山药、枸杞、山茱萸、菟丝子、丹皮、泽泻等）对 例慢性肝衰竭患者分组进行治疗，结果发现补肾生髓成肝组在降低死亡率、降低总胆红素（）及升高血清白蛋白（）等方面显著优于西药治疗组和基于清热凉血解毒退黄等中医方案的中西医结合治疗组。上述研究表明，在慢性肝衰竭的治疗中，补肾生髓成肝的治疗方案具有显著优势，值得进一步验证。可能机制慢性肝衰竭患者病程日久，病理特点上存在慢性的肝细胞破坏，紊乱的内环境又进一步使肝功能趋向恶化，因此提供良好的肝内环境，促进肝细胞再生成为慢性肝衰竭治疗的重点。当前研究发现，在肝再生的过程中，存在炎症细胞因子、生长因子、通路、肝再生增强因子（）、上皮间质转化（）、干细胞等途径。平衡 是指上皮细胞获得间质细胞特性的过程，间质上皮转化（）是 的逆过程。有研究表明，在慢性肝病病程中存在着 平衡或失衡，纠正 失衡有利于肝再生修复，逆转也是纤维化得到修复逆转的关键。廖文尉等通过实验研究发现，鼠胚胎干细胞（）向肝系细胞分化中，在分化的中、后期降低 水平，可有效促进 向肝脏组织结构分化。李瀚旻教授在 失衡与肝再生关系的研究中发现，补肾生髓成肝法可以通过改善肝脏内外环境，降低 水平，使局部微环境与信号分子之间的作用趋向于细胞的增殖，从而能够促进肝再生。补肾生髓对肝再生相关基因信号通路的影响高翔等在对小鼠肝再生的研究中发现，左归丸治疗组中存在众多差异表达基因及生物化学通路，主要有 信号通路、信号通路等，、等基因表达上调，、等基因表达下调。有研究表明，肝星状细胞（）在肝衰竭过程中发挥重要作用，通过活化并分泌细胞外基质维持肝脏结构，避免肝脏塌陷从而发挥保护 作 用。通 过 研 究 发 现，信号通路可通过调节 的转分化、增殖和凋亡，从而影响肝再生。而 为 信号通路中重要的上游信号，对于维持正常肝细胞形态和功中医文献杂志能具有重要作用。动物实验研究表明，应用补肾化瘀方（淫羊藿、女贞子、黄精等）干预后，模型组肝纤维大鼠肝脏炎症及纤维化病理组织明显改善，大鼠肝组织 蛋白表达较对照组显著下降，表明补肾化瘀方可能是通过抑制 信号通路的活化从而促进肝功能的修复和肝组织的再生。肝细胞生长因子（）在肝再生中的作用 是间充质干细胞（）的主要细胞因子之一，在细胞增殖与分化、组织再生等方面起着重要作用。是具有组织修复和再生能力的一种细胞，其合成的多种细胞因子经旁分泌途径发挥调控细胞生存，调节炎症反应，促进血管再生和减轻纤维化等多种生物学效应。有研究发现，脐带 可通过旁分泌机制在体外维持原代小鼠肝细胞功能并促进其增殖。也有研究表明，可以诱导骨髓 分化为成熟的肝细胞。水平的调控有研究表明，可调控细胞的增殖，从而影响器官的修复和再生。等发现在 细胞中过表达 后，表达明显增多。进一步的研究表明，通过调节 表达负向调控靶基因，从而促进 通路的激活及 的表达进而促进增殖。等发现，在小鼠部分肝切除（）后表达上调，过表达的 通过抑制靶基因，促进 的磷酸化，激活 通路，促进肝细胞增殖和肝再生。总结与展望近年来，随着补肾生髓成肝法治疗慢性肝衰竭的实验研究及临床应用，发现补肾生髓治疗方案在改善慢性肝衰竭患者肝功能、降低死亡率、提高生存质量等方面优于单纯西医治疗方案和相对传统的解毒凉血的中医治疗方案，其可能的作用机制有调控相关信号通路、调节 水平、提高血清 水平、改善肝内微环境等，从而激活肝细胞的增殖系统，促进肝细胞再生和肝组织修复，达到治疗慢性肝衰竭的目的。目前，还存在采用补肾生髓成肝法治疗慢性肝衰竭的研究较少、样本量较小等问题，因此还需要对其疗效进行更多验证观察，继续深入研究作用机制，为其临床推广应用提供更高级别的循证医学证据。参考文献 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组肝衰竭诊治指南（年版）临床肝胆病杂志，（）：甘巧蓉，潘晨，周锐，等不同方案治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭的疗效研究中华临床感染病杂志，（）：谢倩，余泽波人工肝治疗慢加急性（亚急性）肝衰竭近期疗效及费 效 比 分 析 现 代 医 药 卫 生，（）：，张岁，柳立平，马文波，等脐带间充质干细胞移植治疗慢性肝衰竭中国组织工程研究，（）：郭伟，卢姗，范红，等肝衰竭修复替代治疗的现状与发展对策中国组织工程研究，（）：朱波，李桥茹，贾建伟茵陈术附汤加味治疗慢性肝衰竭阴黄证临床效果分析内蒙古中医药，（）：戴玲，高翔，叶之华，等基于真实世界研究“补肾生髓成肝”治疗乙型肝炎相关性肝衰竭的临床疗效中西医结合肝病杂志，（）：，霍少凯慢性肝衰竭中医证型分析及维生素 干预作用的研究长春：长春中医药大学，毛德文，唐农，王娜，等肝衰竭中医证候研究概述及扶阳疗法初探临床肝胆病杂志，（）：过建春，荀运浩，段传荣，等慢性乙型重型肝炎中医证候规律研究中华中医药学刊，（）：詹晓庆，茹清静慢性肝衰竭中医证候规律及顾护胃气治疗初探广西中医药大学学报，（）：毛德文，盛庆寿，唐农，等广西地区 例慢性肝衰竭患者中医证候回顾性分析 湖南中医杂志，（）：吴娜，高翔，叶之华，等李瀚旻教授对“肝肾同源”理论的继承创新中华中医药学刊，（）：李瀚旻中医药调控肝再生的基础与临床研究中华中医药学刊，（）：宋玉，王芳自体骨髓干细胞移植治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者疗效初步研究实用肝脏病杂志，（）：，（）：向俊西，刘鹏，杨丽斐，等生长因子诱导骨髓间充质干细胞肝向分化抑制慢性肝纤维化中国组织工程研究，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：年第 期余亚平，陈芝芸，叶蕾 肝纤维化发生上皮 间叶质转化（）的分子机制研究进展医学理论与实践，（）：廖文尉，章诚，刘芙蓉，等 信号调控 水平对小鼠胚胎干细胞向肝脏组织结构分化的影响中华医学杂志，（）：李瀚旻上皮间质转型 间质上皮转型失衡与髓失生肝中西医结合肝病杂志，（）：高翔，李瀚旻，晏雪生左归丸对同种异性骨髓移植小鼠肝组织 信号通路的影响中西医结合肝病杂志，（）：，（）：，（），（）：，：，（）：杨晴柔，陈芝芸，何蓓晖，等补肾化瘀方对肝纤维化大鼠肝脏 信号通路的影响浙江中医杂志，（）：修文丽，毛成刚，杨晨宇，等肝细胞生长因子基因修饰的间充质干细胞治疗肝损伤的研究进展中华细胞与干细胞杂志（电子版），（）：胥峰，何松肝细胞生长因子与肝硬化及肝癌的研究进展重庆医学，（）：吴源泉，吴建华，王梁，等脐带间充质干细胞通过旁分泌机制维持原代小鼠肝细胞的体外生长中国组织工程研究，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：（收稿日期：）（上接第 页）气、瘀二者聚结，四种致病因素共同导致该病例发生。初诊予患者小柴胡汤、当归芍药散、参苓白术散三方化裁。小柴胡汤来源于伤寒论一书，可疏肝清热，扶正祛邪。方中柴胡苦平，解郁除气滞，推陈致新；黄芩苦寒，清郁热；人参味甘，合以大枣甘平之味，增益健脾益气之效；半夏辛温，燥湿化痰散结；炙甘草性甘、平，可辅人参扶助正气，亦能起调和诸药之效。当归芍药散见于金匮要略，有养血活血、利水祛湿之效。参苓白术散出自太平惠民和剂局方，有健脾祛湿之功。两方中当归苦温、白芍苦平，可养血活血柔肝；川芎辛温，功在行气，亦可活血；生白术苦温，扁豆性温，茯苓甘平，泽泻甘寒，合用可健脾渗湿；砂仁辛温，理气化湿；酌加苦、平之浙贝母，辛、苦、寒之夏枯草化痰散结；鸡内金消食助脾胃运化。三方合用可起到疏肝清热、健脾祛湿、理气活血、化痰散结之功效，从而达到枢机运转通畅、气血冲和调达、痰湿瘀血尽除之目的。二诊时患者腰酸乏力明显，胃纳不馨，舌红，苔白腻，脉弦无力，考虑有肝肾不足之象，因湿