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传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 272慢性活动性 EB 病毒感染相关基因改变的研究进展胡 飞，彭梅娟，詹家燚，连建奇 摘要 EB 病毒（Epstein-Barr virus,EBV）属于疱疹病毒 亚科，是导致传染性单核细胞增多症、慢性活动性 EBV感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）、多种淋巴细胞和上皮细胞相关恶性肿瘤的病原体。CAEBV属于 EBV 阳性 T 细胞或 NK 细胞增生性疾病，发病机制尚未明确，治疗方法有限，预后差。本文就 CAEBV 发病中相关基因改变的最新研究进展进行综述，为 CAEBV 的进一步研究和诊治提供依据。关键词 EB 病毒；慢性活动性 EB 病毒感染；致病机制；潜伏感染；裂解感染 中国图书资料分类号 R373 文献标志码 A 文章编号 1007-8134(2023)03-0272-06DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2023.03.016Advances in genetic alterations associated with chronic active Epstein-Barr virus infectionHU Fei,PENG Meijuan,ZHAN Jiayi,LIAN Jianqi*Department of Infectious Diseases,the Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University,Xi an 710038,China*Corresponding author,E-mail:AbstractEpstein-Barr virus is the causal agent,a member of herpesvirus 4,which is associated with infectious mononucleosis,chronic active Epstein-Barr virus infection(CAEBV)and a range of malignancies from lymphocyte and epithelial cell.CAEBV belongs to EBV positive T cell or NK cell lymphoproliferative diseases.The pathogenesis of CAEBV remains unclear,the treatment options are limited with a poor prognosis.This article reviews the latest research progress of related gene changes in the pathogenesis of CAEBV,so as to provide a basis for further research on CAEBV diagnosis and therapy.Key wordsEpstein-Barr virus;CAEBV;pathogenic mechanism;latent infection;lytic infection 基金项目“十三五”国家科技重大专项（2017ZX10204401）作者单位 710038 西安，空军军医大学第二附属医院传染科（胡飞、彭梅娟、詹家燚、连建奇）通信作者 连建奇，E-mail: EB 病毒（Epstein-Barr virus,EBV）是一种嗜淋巴细胞的疱疹病毒，主要通过唾液传播。EBV 感染率极高，约 90%成人血清中可检测到 EBV 抗体1。EBV 原发感染导致传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM），慢性感染导致慢性活动性 EBV 感染（chronic active Epstein-Barr virus infection,CAEBV）、EBV 相 关 噬 血 细 胞 性 淋 巴 组 织 细 胞 增 生 症（Epstein-Barr virus-related hemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH）、部分鼻咽癌和相关淋巴瘤等疾病。随着 PCR、原位杂交等分子生物学技术在科研和临床中的应用，EBV在众多疾病中的检出率逐渐升高，围绕 EBV 致病机制的研究被广泛开展。部分血液系统疾病的发生与 EBV 感染有关，冯静等2对 EBV 相关淋巴瘤致病机制的综述，系统总结了 EBV 相关淋巴瘤的分类及诊治，帮我们认识到 EBV 感染导致淋巴系统恶性增殖的严重性，故亟需对EBV 致病机制进行深入探究，为疾病诊治提供依据。CAEBV 是一种 EBV 阳性 T 细胞或 NK 细胞增生性疾病（T cell or NK cell lymphoproliferative disease,T/NK-LPD），病死率高且治疗方法有限，目前异基因造血干细胞移植是唯一有效的治疗方法。EBV 首次感染宿主口咽的上皮细胞，并在 B 细胞和上皮细胞中建立潜伏感染。在宿主遗传因素、病毒因素、环境因素等多方面作用下 EBV 再激活，大量增殖进入裂解感染，侵犯淋巴系统和上皮组织，导致一系列病理损害。在致病进程中 EBV 相关基因的改变可引起宿主免疫系统失衡，导致 EBV 慢性活动性感染。1 EBV 宿主基因组1.1 CAEBV 患者体细胞突变 EBV 宿主基因组的改变（表 1）在调节细胞周期进程中发挥重要作用。宿主体细胞基因突变的频率较高，包括 DDX3X、KMT2D、STXBP2 和 BCOR/BCORL1等，但在 IM 或移植后淋巴增生性疾病中尚未被报道3，有可能作为诊断 CAEBV 的特异性依据。研究表明 Burkitt 淋巴瘤和结外 NK/T 细胞淋巴瘤体细胞基因突变患者的生存率较无突变患者更低，提示突变使 EBV 在宿主体内更易生存和增殖4。DDX3X 基因编码一种多功能 RNA 解旋酶，通过调控 RNA 代谢，如 RNA 剪接、核输出和翻译，参与调控细胞周期及细胞凋亡。DDX3X基因突变是一种驱动突变，在 EBV 感染宿主细胞及增殖扩散中发挥作用。KMT2D 基因编码一 传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 273种负责组蛋白 H3K4 甲基化的酶，H3K4 甲基化是一种有效的表观遗传学标记，与基因转录激活有关，而 KMT2D 突变通过抑制抑癌基因的激活促进肿瘤的发生5。STXBP2 基因编码突触结合蛋白 2，参与细胞毒性颗粒出胞，缺失后抑制 T/NK 细胞的免疫杀伤功能。STXBP2 和 PRF1基因的复合突变出现在 EBV-HLH 和 CAEBV 宿主基因组内，主要与颗粒酶依赖的细胞毒功能缺陷相关。BCL6 共抑制因子（BCL6 corepressor,表 1 CAEBV 中宿主基因组的改变Table 1 Genetic mutation of the host in CAEBV基因表达产物类别功能DDX3X多功能 RNA 解旋酶大 DEAD 盒蛋白家族调节细胞周期、应激反应，细胞死亡等KMT2D组蛋白赖氨酸甲基转移酶SET1 家族调节细胞周期等STXBP2Munc18-2SEC/MUNC 蛋白家族与颗粒酶依赖的细胞毒功能有关BCORBCL6 共抑制因子调节细胞凋亡PIK3CD磷酸肌醇 3-激酶参与信号转导，调节免疫功能TNFRSF9/CD137共刺激分子 CD137/41B肿瘤坏死因子超家族增强免疫应答XIAP凋亡抑制蛋白(IAP)家族调节细胞增殖与凋亡SH2D1ASLAM 相关蛋白增强免疫应答PD-1程序性死亡受体 1CD28 超家族成员免疫抑制BCOR）及 BCL6 共抑制因子样 1 同源基因（BCL6 corepressor like 1,BCORL1）参与抑制骨髓细胞的增殖和分化，作为常见突变靶点与多种血液系统恶性肿瘤相关。DDX3X、KMT2D、STXBP2 和PRF1等基因突变通过影响细胞毒性颗粒的合成、运输、锚接、启动或膜融合等过程，使细胞毒性颗粒不能分泌到胞外，不能有效刺激细胞毒性 T细胞（cytotoxic T cell,CTL）及 NK 细胞的免疫应答，导致靶细胞不能被清除。通过对体细胞突变基因的溯源发现，EBV 可能首先感染淋巴祖细胞，进而分化成不同型别的免疫细胞。Okuno 等3对 CAEBV 患者外周血单个核细胞全外显子组测序时发现，B 细胞、T 细胞和 NK 细胞存在相同的体细胞突变及基因片段缺失。Sakaki 等6用 RT-PCR 的方法研究发现，CAEBV 患者体内 T 细胞和 NK 细胞中的 EBV 基因同源。T 细胞和 NK 细胞几乎不表达 EBV 的结合受体 CD21，导致 EBV 感染 T 或 NK 细胞的效率非常低，淋巴祖细胞的分化合理解释了 EBV 感染大量 T 细胞和 NK 细胞的现象。1.2 CAEBV 患者胚系突变 CAEBV 患者基因组中存在较体细胞突变频率低的胚系突变3，包括SH2D1A、PIK3CD、TNFRSF9/CD137、XIAP等基因。Shp2 是由 Ptpn11 基因编码的参与细胞增殖、分化和存活的一种原癌基因，EBV复制增殖时表达增加。SH2D1A 通过与活化的淋巴细胞内 Shp2 表达的 2个 Sh2 结构域结合，抑制信号转导。当 SH2D1A发生突变时，抑制作用减弱。PIK3CD 突变导致钙内流增加，激活 Ras-MAPK 途径，而 AKT 信号通路被抑制，促进 EBV 感染的 T 细胞复制增殖。TNFRSF9/CD137 基因缺失抑制细胞免疫功能，降低对 EBV 感染的 T/NK 细胞免疫监视和杀伤作用。X 连锁凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein,XIAP）是 IAP 家族中最强的凋亡抑制因子，在大多数的肿瘤细胞株中过表达，通过直接抑制 caspases 家族，抑制肿瘤细胞的凋亡。XIAP 突变可通过 T 细胞活化诱导 NK 细胞死亡，损伤免疫功能。根据克隆性增生的 EBV 感染细胞类型，CAEBV 可分为 T 细胞型、NK 细胞型和 B 细胞型。CAEBV 在地理分布上存在明显差异，日本等东亚国家以 T 和 NK 细胞型多见，而美国以 B细胞型为主。曾推测在东亚等特定地域频繁出现的胚系突变或其他变异可能是分布差异发生的原因。Aguayo 等7研究发现外源生物等环境因素参与 EBV 裂解激活，导致裂解感染的发生，进而促进淋巴和上皮来源肿瘤的发展。对基因变异的深入研究将帮助解释 CAEBV 发病的地理分布差异，为询循证和防治提供线索。2 潜伏感染状态的基因改变 EBV 生长周期包括裂解期和潜伏期 2 种形式。裂解期 EBV 复制增殖产生大量子代病毒，诱发免疫反应使感染细胞裂解。潜伏期时 EBV静默逃避免疫清除，从而在宿主淋巴组织内建立潜伏感染。当机体免疫功能下降时，潜伏期EBV 可重新激活进入裂解期，EBV 基因的改变（表 2）及在免疫中发挥的作用影响 EBV 的感染状态。传染病信息 2023 年 6 月 30 日 第 36 卷 第 3 期 Infect Dis Info,Vol.36,No.3,June 30,2023 274表 2 CAEBV 中 EBV 基因组的改变 Table 2 Genetic mutation of the virus in CAEBV基因潜伏期功能潜伏基因EBNA1、建立和稳定维持 EBV 潜伏期的重要分子EBNA2参与 B 细胞转化，反式激活启动子EBNA3A,EBNA3B,EBNA3C,EBNALPLM