细胞凋亡的信号通路.ppt

介导细胞凋亡的信号通路 1.1.概念概念 细胞凋亡(apoptosis)是指为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。不是一件被动的过程，而是主动过程。即细胞程序性死亡（programmed cell death，PCD）。蝌蚪尾的消失：蝌蚪尾的消失：发育过程中手发育过程中手和足的成形过和足的成形过程：程：细胞凋亡与细胞坏死的区别 坏死坏死（病理性）凋亡凋亡（生理性）生化特点 被动，无新蛋白合成，不耗能 主动，有新蛋白合成，耗能 形态变化 细胞结构溶解、破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩 炎症反应 溶酶体破裂，炎症反应 溶酶体完整，无炎症反应 DNA电泳 弥散性降解，电泳呈均一DNA片状 DNA片段化（180-200bp），电泳呈“梯”状条带 凋亡小体 无 有 基因调控 无 有 细胞坏死与凋亡的形态区别细胞坏死与凋亡的形态区别 一条是通过胞外信号激活细胞内的凋亡酶caspase 一条是通过线粒体释放凋亡酶激活因子激活caspase 2.2.细胞凋亡的途径主要有两条细胞凋亡的途径主要有两条 Caspase 家族与凋亡家族与凋亡 1 1、CaspaseCaspase家族家族 CaspaseCaspase属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中属于含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶，相当于线虫中的的cedced-3 3，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：以下特点：酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；酶活性依赖于半胱氨酸残基的亲核性；裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为裂解靶蛋白位点是天冬氨酸残基后的肽键，所以命名为caspasecaspase（CysteineCysteine aspartic acid specific protease aspartic acid specific protease），方便），方便起见称之为凋亡酶；起见称之为凋亡酶；都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。caspase 超家族成员及其相应底物超家族成员及其相应底物 名称及其别名 底物 caspase-1（ICE）Pro-IL；pro-caspase 3，7 caspase-2（Nedd-2/ICH1）caspase-3（apopain/CPP32/Yama）PARP；SREBP；DFF；DNA-PK caspase-4（Tx/ICH2/ICE rel-II）caspase-5（ICE rel-III/TY）caspase-6（Mch2）Lamin A；keratin 18 caspase-7（ICE-LAP3/Mch3/CMH-1）PARP；pro-caspase 6；DFF caspase-8（FLICE/MACH/Mch5）caspase-9（ICE-LAP6/Mch6）caspase-10（Mch4/FLICE2）PARP caspase-11（ICH3）启动者（启动者（initiatorinitiator）：如）：如 caspasecaspase-8 8、9 9，受到信号后，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起能通过自剪接而激活，然后引起 caspase caspase 级联反应，如级联反应，如 caspasecaspase-8 8 可依次激活可依次激活 caspasecaspase-3 3、6 6、7 7。执行者（执行者（executioner或或effector）：如）：如caspase-3、6、7，它们它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；通过自催化或自剪接的方式激活；Assistant Executioners Initiators 2.1 死亡受体通路 死亡受体是一类跨膜蛋白，属肿瘤坏死因子受体(TNFR)超家族，该家族也被称为神经生长因子受体(NGFR)超家族。已知的死亡受体有TNFRI、Fas、DR3、DR4 和DR5、CAR1。其相应的配体分别为TNF、FasL、Apo-3、Apo-2L、ASLV。参与死亡受体信号转导的接头蛋白：（死亡结构域蛋白death domain protein）FADD：Fas相关死亡结构域蛋白 FasL+Fas（死亡结构域）+FADD 细胞凋亡 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白 TNF+TNFRI（死亡结构域）+TRADD细胞凋亡 Fas 具有三个富含半胱氨酸的胞外区具有三个富含半胱氨酸的胞外区和 一 个 称 为和 一 个 称 为 死 亡 结 构 域死 亡 结 构 域（Death domain，DD）的胞内区的胞内区。Fas 的配体的配体 FasL（Fas ligand）与与 Fas 结合后结合后，Fas 三聚化使胞内的三聚化使胞内的DD区构区构象改变象改变，然后与接头蛋白然后与接头蛋白FADD（Fas-associated death domain）的的DD区结区结合合，而后而后 FADD 的的 N 端端 DED区区（death effector domain）就 能 与就 能 与Caspase-8（或或-10）前体蛋白结合前体蛋白结合，形形成成 DISC(death-inducing signaling complex)，引起引起caspase-8、10通过自通过自身剪激活身剪激活，它们启动它们启动 caspase 的级联反的级联反应应，使使caspase-3、-6、-7激活激活，这几种这几种Caspase可降解胞内结构蛋白和功能蛋可降解胞内结构蛋白和功能蛋白白，最终导致细胞凋亡最终导致细胞凋亡。2.1.1 Fas/FasL信号途径信号途径 三聚体化三聚体化 2.1.2TNFR/TNF信号途信号途径径 TRADD：TNF受体相关死亡结构域蛋白受体相关死亡结构域蛋白 通过通过DD区，区，TRADD 不但可以结合不但可以结合TNFR的胞浆区，也可以结合的胞浆区，也可以结合FADD的的C-端部分。端部分。分布：分布：TNFR分布十分广泛，几乎存在于分布十分广泛，几乎存在于所有有核细胞表面。所有有核细胞表面。2.2线粒体通路（Mitochondrial pathway）线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死线粒体不仅是细胞能量代谢的中心，而且在细胞内源性的死亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。亡信号所诱导的细胞凋亡中处于中心位置。细胞内部的死亡信号源自各种因素，如细胞内部的死亡信号源自各种因素，如DNADNA损伤、氧化应激、损伤、氧化应激、X X-射线、化疗药物、营养缺乏等。射线、化疗药物、营养缺乏等。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。因而，线粒体所介导的凋亡途径又称为细胞凋亡的内源途径。2.2线粒体通路 损伤因素损伤因素 线粒体跨膜电位（线粒体跨膜电位（）的消失）的消失 线粒体渗透转运孔（线粒体渗透转运孔（PT porePT pore）的开放）的开放 细胞色素细胞色素C C（cyt Ccyt C）从线粒体中的释放）从线粒体中的释放 CaspaseCaspase-9 9的激活的激活 CaspaseCaspase级联反应级联反应 细胞凋亡细胞凋亡 Bcl-2 family Pro-apoptotic Anti-apoptotic 在哺乳动物细胞中，调节线粒体外膜通透性。大多数定位在线粒体外膜上，或受到信号刺激后转移到线粒体外膜上。3.3.细胞凋亡与疾病细胞凋亡与疾病 一、细胞凋亡不足：一、细胞凋亡不足：肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）肿瘤（细胞增殖过度、细胞凋亡不足）自身免疫性疾病自身免疫性疾病 特点：特点：1 1、自身抗原受到自身抗体攻击、自身抗原受到自身抗体攻击 2 2、自身抗原受到致敏、自身抗原受到致敏T T淋巴细胞的攻击淋巴细胞的攻击 机制：自身免疫性机制：自身免疫性T T细胞凋亡不足细胞凋亡不足 二、细胞凋亡过度：二、细胞凋亡过度：AD AD（阿尔茨海默病（阿尔茨海默病,Alzheimers diseaseAlzheimers disease）特点：神经元进行性丧失特点：神经元进行性丧失 机制：神经元凋亡机制：神经元凋亡 AIDS(AIDS(艾滋病艾滋病.Acquired immunodeficiency syndromeAcquired immunodeficiency syndrome)特点：特点：CD4+TCD4+T淋巴细胞显著淋巴细胞显著 原因：原因：CD4+TCD4+T淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡 三、细胞凋亡不足与过度并存三、细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样动脉粥样硬化硬化(ASAS)：特点：特点：1 1、血管内皮细胞凋亡过度、血管内皮细胞凋亡过度 2 2、血管平滑肌细胞凋亡不足、血管平滑肌细胞凋亡不足 谢谢！