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细胞凋亡相关蛋白的研究进展细胞凋亡相关蛋白的研究进展 前言：前言：细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象,在多在多细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必细胞生物去除不需要的或异常的细胞中起着必要的作用。要的作用。细胞凋亡是细胞凋亡是多蛋白严格控制多蛋白严格控制的过程的过程,随着分子随着分子生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了生物学技术的发展对多种细胞凋亡的过程有了较为深入的认识较为深入的认识,但是迄今为止凋亡过程确切但是迄今为止凋亡过程确切机制尚不完全清楚。机制尚不完全清楚。细胞凋亡是一个细胞凋亡是一个主动过程主动过程,它涉及一系列蛋白它涉及一系列蛋白的的激活激活、表达表达以及以及调控调控等的作用。其中等的作用。其中 caspase caspase 家族蛋白家族蛋白、BclBcl-2 2 家族蛋白家族蛋白和和 p53p53 蛋白蛋白、survivinsurvivin 蛋白蛋白等在凋亡的信号转导中等在凋亡的信号转导中扮演着重要角色。扮演着重要角色。内容简介：内容简介：一、一、caspasecaspase家族蛋白家族蛋白 二、二、bclbcl-2 2家族蛋白家族蛋白 三、三、p53p53蛋白蛋白 四、四、survivinsurvivin蛋白蛋白 五、其他相关蛋白简介五、其他相关蛋白简介 1 1、CASPASECASPASE家族蛋白家族蛋白 caspasecaspase是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白是半胱氨酸基天冬氨酸一特异性蛋白酶酶(cysteicystei-nylnyl aspartateaspartate specific specific proteinaseproteinase)即即半胱氨酸天冬氨酸酶半胱氨酸天冬氨酸酶的缩写。的缩写。它们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶它们是一组存在于胞浆中的半胱氨酸蛋白酶,其共同特点是其共同特点是特异性特异性断开天冬氨酸残基后的断开天冬氨酸残基后的肽键。肽键。CaspaseCaspase家族广泛存在于细胞中，主要以家族广泛存在于细胞中，主要以酶原酶原的形式存在，各成员分布和表达有一定的组的形式存在，各成员分布和表达有一定的组织特异性。织特异性。CaspaseCaspase家族是半胱氨酸依赖性细家族是半胱氨酸依赖性细胞死亡蛋白酶，是一大类凋亡调节基因。可胞死亡蛋白酶，是一大类凋亡调节基因。可分解细胞骨架中的分解细胞骨架中的结构蛋白结构蛋白、调节、调节细胞周期细胞周期和和DNADNA修复所需的修复所需的功能蛋白功能蛋白，是哺乳动物细胞，是哺乳动物细胞凋亡的凋亡的启动者启动者和和执行者执行者。C CASPASEASPASE分类分类：CaspaseCaspase分为三大类：分为三大类：凋亡启动因子凋亡启动因子(apoptotic (apoptotic initiators)initiators)、凋亡执行因子凋亡执行因子(apoptotic (apoptotic executioners)executioners)和和炎症介导因子炎症介导因子(inflammatory(inflammatory mediatorsmediators）执行因子执行因子即即执行者执行者（executionerexecutioner或或effectoreffector）如如caspasecaspase-3 3、6 6、7 7，它们可，它们可直接降解直接降解胞内的胞内的结结构蛋白构蛋白和和功能蛋白功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催，引起凋亡，但不能通过自催化或自剪接的方式激活；化或自剪接的方式激活；启动因子启动因子即即启动者启动者（initiatorinitiator），如），如caspasecaspase-8 8、9 9，受到信号后，受到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起能通过自剪接而激活，然后引起caspasecaspase级联反应级联反应，如，如caspasecaspase-8 8可依次激活可依次激活caspasecaspase-3 3、6 6、7 7 3 3类类CASPASECASPASE 蓝色蓝色参与参与炎症炎症反应，反应，红色红色为执为执行者，行者，绿色绿色为启为启动者动者。CASPASECASPASE与凋亡相关疾病的联系与凋亡相关疾病的联系 与与肿瘤肿瘤的联系：大量资料显示，在许多肿瘤细的联系：大量资料显示，在许多肿瘤细胞的凋亡中发现有胞的凋亡中发现有CaspaseCaspase的活化。的活化。目前也已目前也已经发现一系列新的与经发现一系列新的与CaspaseCaspase有关的诱导凋亡的有关的诱导凋亡的方法来治疗肿瘤，对大部分肿瘤有实际意义，方法来治疗肿瘤，对大部分肿瘤有实际意义，并可望在恶性肿瘤的治疗方面取得新的突破。并可望在恶性肿瘤的治疗方面取得新的突破。与与缺血缺血-再灌注再灌注的联系：多数学者认为，的联系：多数学者认为，凋亡凋亡是心肌缺血及再灌注细胞死亡的一种主要形式。是心肌缺血及再灌注细胞死亡的一种主要形式。研究表明，研究表明，在缺血再灌注试验中，在缺血再灌注试验中，CaspaseCaspase也也被证明参与了凋亡过程。被证明参与了凋亡过程。与与组织损伤组织损伤的联系的联系 :目前已证明目前已证明CaspaseCaspase与中枢与中枢神经损伤、神经损伤、皮肤损伤及其它内脏损伤和炎症反皮肤损伤及其它内脏损伤和炎症反应有关。最近又发现应有关。最近又发现CaspaseCaspase-9 9的激活的激活,细胞色细胞色素素C C的释放可能是体内瘢痕疙瘩的成纤维细胞凋的释放可能是体内瘢痕疙瘩的成纤维细胞凋亡的基础。亡的基础。2 2、B BCLCL-2 2 家族蛋白家族蛋白 BclBcl-2 2被认为是细胞凋亡蛋白家族中被认为是细胞凋亡蛋白家族中最重要最重要的调控的调控蛋白。它们在蛋白。它们在线粒体线粒体参与的凋亡途径中起调控作参与的凋亡途径中起调控作用，能控制线粒体中用，能控制线粒体中细胞色素细胞色素c c等凋亡因子的释放。等凋亡因子的释放。BclBcl-2 2 家族分为两大类家族分为两大类:一类是一类是抗凋亡蛋白抗凋亡蛋白,主主要包括要包括BclBcl-2 2、BclBcl-xL xL 和和 BclBcl-w w等等;另一类是另一类是促凋亡蛋白促凋亡蛋白,主要包括主要包括 BaxBax、BakBak、BidBid、Bim Bim 和和 Bad Bad 等。等。BclBcl-2 2 家族在其多肽链中至少含有家族在其多肽链中至少含有 4 4 个个 BclBcl-2 2 同源保守的螺旋结构域同源保守的螺旋结构域 BH1BH1、BH2BH2、BH3BH3、BH4 BH4 中中的一个的一个,多数含所有多数含所有 4 4 个结构域个结构域;而促凋亡蛋白而促凋亡蛋白中都一定含中都一定含 BH3 BH3 结构域结构域,并且并且 BH3BH3 是其是其促凋亡促凋亡作用作用最重要的功能区。最重要的功能区。Bcl-2家族成员结构家族成员结构 BCL-2 凋亡机制：凋亡机制：近几年，关于近几年，关于BclBcl-2 2家族蛋白通过家族蛋白通过线粒体途径线粒体途径对细胞对细胞凋亡影响的研究，有了很大的进展。研究证明，线凋亡影响的研究，有了很大的进展。研究证明，线粒体粒体外膜通透性外膜通透性的改变可引起的改变可引起细胞凋亡细胞凋亡，而这种通，而这种通透性的改变直接由透性的改变直接由BclBcl-2 2家族蛋白控制家族蛋白控制。具体作用机。具体作用机制，主要被认为有以下两种：一是制，主要被认为有以下两种：一是BclBcl-2 2家族蛋白成家族蛋白成员员精确地精确地改变线粒体膜的通透性；二是改变线粒体膜的通透性；二是BclBcl-2 2家族蛋家族蛋白能够白能够诱导诱导线粒体通透性转变孔道的开放线粒体通透性转变孔道的开放 在线粒体损伤后，细胞色素在线粒体损伤后，细胞色素C C从构建的孔隙中进入细从构建的孔隙中进入细胞液，与抗恶性贫血因子胞液，与抗恶性贫血因子1 1和和caspasecaspase-9 9组成了组成了凋亡凋亡复合体复合体。在。在caspasecaspase-9 9被激活后，再作用于其下游的被激活后，再作用于其下游的caspasecaspase-3 3酶原，活化的酶原，活化的caspasecaspase-3 3作为效应子，作作为效应子，作用于不同的靶分子，经蛋白水解作用导致用于不同的靶分子，经蛋白水解作用导致细胞凋亡细胞凋亡。3 3、P P5353蛋白蛋白 肿瘤抑制蛋白肿瘤抑制蛋白 p53 p53 在在维持蛋白组维持蛋白组的的完整完整性性中起着重要的作用。中起着重要的作用。p53 p53 作为一个转录作为一个转录因子对因子对 DNADNA损伤损伤做出反应做出反应,并诱导下游蛋并诱导下游蛋白如白如 p21,Mdm2 p21,Mdm2 和和 Bax Bax 的表达的表达,这些下这些下游蛋白可以调节游蛋白可以调节细胞周期和凋亡细胞周期和凋亡。正常的。正常的 p53 p53 在细胞里的功能有多种在细胞里的功能有多种,但目前研究但目前研究最多的有两种最多的有两种,一种是一种是抑制细胞分裂抑制细胞分裂,让让其停留在细胞周期的其停留在细胞周期的 Gl Gl 期期,另一种是使另一种是使细胞凋亡细胞凋亡,此两种功能与此两种功能与 p53 p53 转录的能转录的能力均有一定程度的联系力均有一定程度的联系。4 4、S SURVIVINURVIVIN蛋白蛋白 凋亡抑制蛋白凋亡抑制蛋白(IAP)(IAP)是凋亡抑制蛋白家族之一，是凋亡抑制蛋白家族之一，survivinsurvivin是新近发现的该蛋白家族的是新近发现的该蛋白家族的最小最小成成员，也是迄今发现员，也是迄今发现最强的凋亡抑制因子最强的凋亡抑制因子，在，在凋亡和细胞周期的蛋白调控中发挥重要的作凋亡和细胞周期的蛋白调控中发挥重要的作用。用。SurvivinSurvivin可能主要通过两条途径来抑制细胞可能主要通过两条途径来抑制细胞凋亡：一是通过直接凋亡：一是通过直接抑制凋亡终末效应器抑制凋亡终末效应器caspasecaspase-3 3和和caspasecaspase-7 7的活性或干扰的活性或干扰caspase caspase-9 9 的活性，阻断各种刺激诱导的的活性，阻断各种刺激诱导的下游细胞凋亡的共同通路；二是下游细胞凋亡的共同通路；二是SurvivinSurvivin与与细胞周期蛋白激酶细胞周期蛋白激酶CDK4CDK4、p34cdc2p34cdc2相互作用相互作用阻阻断凋亡信号转导通路断凋亡信号转导通路，抑制细胞凋亡。，抑制细胞凋亡。5 5、其他相关蛋白简介、其他相关蛋白简介 ApafApaf-1 1：被称为凋亡酶激活因子：被称为凋亡酶激活因子-1 1（apoptotic apoptotic protease activating factorprotease activating factor-1 1）在线粒体参与的凋）在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用亡途径中具有重要作用.FasFas:又称作又称作APOAPO-1/CD951/CD95，属，属TNFTNF受体家族。受体家族。FasFas蛋白与蛋白与FasFas配体结合后，会激活配体结合后，会激活caspasecaspase，导致靶细胞走向凋，导致靶细胞走向凋亡。亡。MycMyc:在凋亡细胞中作为转录调控因子，一方面能激活在凋亡细胞中作为转录调控因子，一方面能激活那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞那些控制细胞增殖的基因，另一方面也激活促进细胞凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长凋亡的基因，给细胞两种选择：增殖或凋亡。当生长因子存在，因子存在，BclBcl-2 2基因表达时，促进细胞增殖，反之细基因表达时，促进细胞增殖，反之细胞凋亡。胞凋亡。ATMATM：是与：是与DNADNA损伤检验有关的一个重要基因。正常细损伤检验有关的一个重要基因。正常细胞经放射处理后，胞经放射处理后，DNADNA损伤会激活修复机制，如损伤会激活修复机制，如DNADNA不不能修