DB32T 3880-2020 医疗机构传统中药制剂配制过程 质量控制技术要求.doc

ICS 11.120.99 C 25       DB32 江苏省地方标准 DB32/ T 3880—2020       医疗机构传统中药制剂配制过程 质量控制技术要求 Technical Requirement of Quality Control on Preparation Process of Traditional Chinese Medicines in Medical Institution 2020 -10 - 13发布 2020 - 11 - 13实施 江苏省市场监督管理局   发布 目  次 前  言 I 引 言 1 1 范围 2 2 规范性引用文件 2 3 术语和定义 2 4 配制工艺 2 5 质量控制方法 3 6 制剂标准组成 4 参考文献 5 附 录 A （规范性附录） 物质基准 6 DB32/T 3880-2020 前  言 本技术要求按照GB/T 1.1-2009给出的规则起草。 本标准由江苏省食品药品监督管理局认证审评中心提出。 本标准由江苏省医药标准化技术委员会归口。 本标准起草单位：江苏省食品药品监督管理局认证审评中心。 本标准主要起草人：王立新、徐厚明、杨立伟、崔小红、华苏、胡晨希、潘文、伍衢、周乐、于艪 引 言 2017年7月1日正式实施的《中华人民共和国中医药法》鼓励医疗机构根据临床需要配制和使用中药制剂，支持应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂），对传统中药制剂实行备案管理。2018年2月12日 原国家食品药品监督管理总局发布《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号），对传统中药制剂备案做出了总体要求，明确了传统中药制剂定义、备案提交的技术资料要求。2018年12月29日，江苏省药品监督管理局发布《江苏省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则（试行）》，对传统中药制剂备案提出了实施的具体要求，标志着省内传统中药制剂备案工作正式启动。医疗机构传统中药制剂实行备案管理并不意味着质量控制要求的降低，其应符合中药制剂的特点，以安全、有效和质量可控为目标。本技术要求为江苏省医疗机构传统中药制剂提供了配制工艺、质量控制等研究的推荐指引，有利于提升我省医疗机构传统中药制剂备案的质量和水平。 医疗机构传统中药制剂配制过程质量控制技术要求 1　 范围 本标准规定了医疗机构传统中药制剂物质基准、配制工艺、质量控制方法等方面的技术要求,适用于医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的研究。 2　 规范性引用文件 下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。 中华人民共和国中医药法 中华人民共和国药典，国家药典委员会编 医疗机构管理条例，国务院令第666号，2016年2月6日 关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告，国家食品药品监督管理总局（2018年第19号） 古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定，国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局（2018年第27号） 国家药品标准工作手册，国家药典委员会编 医疗机构中药煎药室管理规范，卫生部、国家中医药管理局，国中医药发〔2009〕3号 3　 术语和定义 下列术语和定义适用于本文件。 3.1传统中药制剂Traditional Chinese Medicines in Medical Institution 在医疗机构使用范围内，由中药饮片经粉碎或仅经水或醇或油按传统工艺提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂、酒剂、酊剂等）传统剂型；或由中药饮片经水提取或粉碎按传统工艺制成的颗粒剂或胶囊剂等现代剂型。 3.2对应实物 Corresponding Material 以传统临床经验方或协定处方为依据，应用传统制备方法获得的临床上使用的中药物质组成，除成型工艺外，其余制备方法应当与传统制备方法基本一致，由此获得的实物称为对应实物。 3.3物质基准Material Benchmark 依据对应实物而制定的性状、制法、质控方法、指标及限度等质控总和，称为物质基准。 3.4出膏率 Extract rate 对应实物中所含干膏粉量与其对应的投料饮片量之间的转移百分比。 4　 配制工艺 4.1 提取工艺 4.1.1 工艺描述和流程图 简要描述传统中药制剂生产的前处理、制备工序及关键工艺参数、主要生产设备和操作过程。明确传统中药制剂的制备方法与传统使用的一致性。提供传统中药制剂的工艺流程图，应涵盖所有的工艺步骤，标明主要工艺参数等。 4.1.2 前处理 描述前处理方法、批量、工艺参数及生产设备等信息。提供前处理工艺及参数确定的研究资料，并说明前处理制备过程的质量控制方法。如需粉碎的，应说明具体方法、粉碎的粒度以及确定的依据；需进行干燥处理的，应提供干燥方式（干燥原理）、干燥终点指标及热不稳定成分的研究资料；确需灭菌的，应提供灭菌方法、工艺参数、灭菌效果及饮片质量的研究资料。提供保证生产用饮片质量均一稳定的投料方法（如采用多批饮片均化处理后投料等）及研究资料。 4.1.3 提取、固液分离、浓缩及干燥 详细描述提取、固液分离、浓缩、干燥等工序的制备方法、关键工艺参数及范围、生产设备（包括设备原理、操作参数）等信息。制备方法及关键工艺参数的确定应与物质基准进行比对且不应超出物质基准规定的范围或限度。应列表说明饮片投料量，提取液的得量，浓缩液及干燥后制剂中间体的得量（得率）、相对密度及水分等参数的限度，不应超出物质基准规定的范围或限度。 4.2 制剂工艺 4.2.1 提供详细的剂型选择的依据和理由。 4.2.2 列出主要制剂工艺参数及范围、生产设备等情况，并提供制剂成型工艺的研究资料，相关工艺的确定应以物质基准为参考，不应超出物质基准规定的范围或限度。 4.2.3 提供浓缩浸膏、干膏粉、颗粒等制剂中间体的特性研究资料（如水分、粒度、堆密度、流动性、溶化性、吸湿性、黏附性、酸碱度等）。 4.3 关键步骤和中间体控制 4.3.1 结合生产工艺研究数据，以物质基准为依据，说明各工序对传统中药制剂的质量影响水平，明确关键生产步骤的工艺参数控制范围，汇总描述煎煮液、浓缩液、浸膏、干膏粉、颗粒等制剂中间体的得率、相对密度或水分等指标的限度。 4.3.2 根据关键质量属性研究结果，结合中间体的特性，拟定多个质量控制指标和限度，建立中间体的质量标准。汇总说明制剂中间体的质量标准，包括项目、方法和限度，应提供方法学验证资料。明确制剂中间体的存放条件和期限，提供确定的依据。 4.3.3 应考察工艺过程中的量值传递规律。建立从中药饮片、各主要中间体到制剂的量值传递控制方法，以物质基准为依据，重点说明含量指标在工艺过程中的转移率情况，同时考察工艺过程中指纹或特征图谱的变化趋势。 4.3.4 应固定制成量，辅料用量应尽可能少用，在制法中应明确辅料加入的顺序，并明确加入量范围。 5　 质量控制方法 5.1 性状 应根据样品特征和制剂要求进行准确描述，包括外观和气味，依次描述其颜色、外形和气味。 5.2 鉴别 5.2.1显微鉴别 含生药原粉入药的品种，应建立具有专属性的显微鉴别项，并明确显微鉴别特征的药味归属。 5.2.2 薄层色谱鉴别 对于煎煮提取的药味，应研究建立具有专属性的薄层色谱鉴别项，应优先选择对照药材作对照，并开展相应的方法学验证，包括专属性试验（阴性对照试验）、不同薄层板、不同温湿度等条件的考察。研究以物质基准为依据，符合要求的应列入标准正文，同时在起草说明详细描述研究内容并提供相关的研究图谱；对于不能列入标准正文的研究药味，也应在起草说明详细描述研究过程并提供相关的研究图谱，为将来标准提高提供参考。 5.3 浸出物 应根据制剂的特性，选择合适的溶剂，建立浸出物的控制方法，同时开展相关的方法学验证，包括准确度、重复性等试验。对于含有辅料的制剂，应考察辅料对浸出物的影响程度。 5.4 指纹图谱/特征图谱 为了控制制剂的整体质量，有条件的机构应建立传统中药制剂的指纹或特征图谱。指纹图谱可采用中药指纹图谱相似度评价系统对供试品图谱的整体信息（包括其色谱峰的峰数、峰位、峰与峰之间的比例等）进行分析，并与物质基准比较得到相似度值，进行结果评价。特征图谱可采用色谱峰相对保留时间、峰面积比值等进行结果评价，主要成分在指纹或特征图谱中应尽可能得到指认，色谱峰个数不得超出物质基准的限度。 在对中药材产地、采收期、基原调查基础上建立作为初始原料的药材特征或指纹图谱。中药饮片、中间体、制剂特征或指纹图谱应具相关性，并具有明确的量值传递规律，应与物质基准一致。 中药制剂的特征图谱/指纹图谱的测定一般采用色谱法，如采用高效液相色谱法。 5.5 含量测定 以物质基准为依据，选择具有专属性的物质成分进行含量控制，并尽可能建立多组分的含量控制项。应优先选择原型成分作为测定指标，避免选择水解、降解等产物或无专属性的指标成分及微量成分作为指标，特殊情况请详细说明。对于被测成分含量低于0.01%者，可增加大类组分的测定项，如总黄酮、总生物碱、总皂苷等控制项。同时开展相关的方法学验证。含量限度的制定不得超出物质基准规定的范围或限度。 6　 制剂标准组成 制剂质量标准应包含【性状】、【处方】、【制法】、【鉴别】、【检查】、【指纹图谱】/【特征图谱】、【含量测定】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【规格】、【贮藏】等项目，其中【处方】、【鉴别】、【指纹图谱】/【特征图谱】及【含量测定】应与物质基准基本一致；【制法】中应增加成型工艺和辅料，简述制剂的制备方法，包括主要工艺参数、出膏率范围、制成总量等。 参考文献 [1] 国家药品监督管理局. 关于发布古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定的公告（2018年第27号）附件1，2018.5.29. [2] 杨立伟，王海南，耿莲等.基于标准汤剂的中药整体质量控制模式探讨，中国实验方剂学杂志，2018，4（24）：1-6. [3] 代云桃，靳如娜，吴治丽等. 基于标准汤剂(物质基准)的经典名方制备工艺和质量标准研究，中国实验方剂学杂志，2020，1（26）：164-174. _________________________________ 附 录 A （规范性附录） 物质基准 A.1 饮片 应选取一定量的具有代表性药材（一般从道地产区或主产区采集药材至少6批），明确基原，并按法定的炮制方法炮制成饮片。 A.2 制备工艺 将收集的不同批次饮片按一定的排列组合，按传统的提取工艺制备至少6批临床用量样品，可用适宜的方法进行浓缩或干燥制成一定形式的实物，作为物质基准的对应实物。 A.3 质控体系 A.3.1以物质基准的对应实物为研究对象，建立以性状、鉴别、出膏率、含量测定及转移率、指纹图谱或特征图谱等为核心技术指标的质量控制体系。 A.3.2经相关的方法学验证通过后，对6批以上对应实物进行测定，根据测定结果的平均值及离散程度制订相关的限度。 A.3.3建立能全面反映对应实物的质量控制指标，应满足如下要求： a)处方 应明确处方中的饮片名称和剂量。 b)制法 应简述物质基准的制备方法，包括主要工艺参数、出膏率范围、制成总量等。 c)性状 应根据多批物质基准的实际情况进行描述，包括外观和气味，依次描述其颜色、形状和气味。 d)鉴别 制定处方中各药味的显微（适用于处方中饮片粉末直接投料的制剂）或薄层鉴别等方法，避免使用非专属性的理化方法。 e)检查 应考虑毒性成分限量检查。 f)指纹图谱/特