硒蛋白p与胰岛素抵抗及二型糖尿病++.pptx

硒蛋白p与胰岛素抵抗及二型糖尿病 糖尿病 糖尿病(Diabetes)分1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。胰岛素b细胞被破坏或者胰岛素的降血糖能力很低。糖尿病因葡萄糖和糖基化蛋白质自动氧化等可产生大量自由基,同时机体抗氧化物质如抗氧化酶活性下降,对自由基清除能力减弱,从而产生明显的氧化应激。硒 硒属于半金属主要是以硒代半胱氨酸的形式存在,它只在蛋白质的特定位点发挥特殊的作用,是构成谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2Px)的重要成分。缺硒时机体对氧化损伤的敏感性增加,使超氧化物歧化酶(SOD)和GSH2Px活性降低,引起自由基清除受阻。硒 硒是谷胱甘肽过氧化物酶(GSH2Px)的活性中心物质,GSH2Px能分解过氧化物,减少自由基产生,故能保护胰岛素A、B肽键间二硫键免受氧化破坏,从而表现出降血糖作用;同时由于阻止脂质过氧化的连锁反应,保持生物膜结构的完整性,改善了膜的生理状态。硒的类胰岛素作用 硒不管是口服还是腹腔注射都有降血糖的效果。Becker 等用 STZ 诱导的糖尿病大鼠，自由摄取添加硒酸钠的水或食物。10 周后，糖尿病大鼠血糖降低了 50，尿糖的水平也下降了80，而计算这些糖尿病大鼠硒酸钠的消耗量平均为3.090.32mg/kg/day。硒促葡萄糖转运+硒酸钠 2min后 10min后 硒刺激脂肪细胞葡萄糖转运因GLUT-1 和 GLUT-2 向质膜的转移，并能促进 一些蛋白质的酪氨酸磷酸化。硒可以激活CAM P磷酸二脂酶和刺激核糖体S6蛋白的磷酸化作用。硒对糖脂代谢的影响 糖尿病大鼠肝中糖分解的关键酶如葡萄糖激酶、L型丙酮酸激酶的活性被钝化，但用硒酸钠治疗后，这些酶的活性分别升高了 23 倍，达到了正常值的 4075，相反，糖异生的关键酶磷酸烯醇式丙酮酸羧基激酶的活性和 mRNA 的表达分别下降了 4065%，使糖尿病大鼠的糖异生作用减弱。硒的类胰岛素信号转导 胰岛素不仅控制细胞对糖的转运，而且还调控一些糖、脂代谢过程中一些关键酶的基因转录。胰岛-细胞分泌的胰岛素首先与靶细胞膜上的胰岛素受体（Insulin receptor,IR）结合，使胰岛素受体产生构象变化，并在多个位点发生磷酸化。紧接着，胰岛素受体启动下游信号分子如胰岛素受体底物发生磷酸化，并启动其它信号传递途径，从而调节糖脂代谢。硒对糖脂代谢的影响也体现在硒对这些糖、脂代谢过程中一些关键酶的调控上。当硒存在时，细胞胰岛素信号传递网络中的两种信号分子胰岛素受体（亚基）和 IRS1 的酪氨酸磷酸化水平升高，分裂素活化蛋白激酶（Mitogen activated protein kinase,MAPK）活性增强，甚至细胞中整体酪氨酸磷酸化水平提高。糖尿病对硒代谢平衡的影响？Navarro-Alarcon 等测定糖尿病人血清和尿中 Se 含量，发现糖尿病人血清中 Se 含量比正常人明显偏低 对于孕妇血清中 Se 含量的检测结果也发现，不管是糖耐量异常孕妇还是糖尿病孕妇，其血清中 Se 水平比正常孕妇明显偏低 Ekmekcioglu 等检测型糖尿病病人血样中 Se 含量，发现淋巴细胞中 Se 含量比正常人明显偏低，而血浆中 Se 水平与正常人相比没有差异。Dohi 等用 STZ 诱导大鼠成功产生糖尿病 4 和 8 各月后，取血浆测定 Se 含量，并未发现受到糖尿病的影响。糖尿病小鼠对高剂量硒的耐受性 硒是人体必需的微量元素，其营养剂量在一个很窄的范围。过低导致硒缺乏，过高导致硒中毒。但硒的类胰岛素作用剂量在文献报道中有很大的差别，高的达到毫克级（硒酸钠），低的却只有 80g/kg/day。2 mg kg-1 day-1 糖尿病小鼠补硒 80gkg-1 day-1 4 mg kg-1 day-1 小鼠体重、血糖每周记录一次（禁食 12 h 后），血糖测定采取小鼠尾巴全血用试纸条检测。血浆、肝、肾、脑和脾脏等组织中硒含量的测定采用 2，3二氨基萘（DAN）荧光分光光度法 正常对照组 糖尿病控制组 用 低亚硒酸钠口服补硒糖尿病小鼠 4 周，在同一个时间点，空腹血糖与糖尿病控制组相比，都无统计学差异 中剂量亚硒酸钠治疗的起效时间是第二周 在正常鼠亚硒酸钠给药组中，每天死亡 2 只，3 天内共有 6 只死亡，因此，3 天后停止给硒。而在糖尿病补硒组中，给药 4 周 8 只存活 6 只。说明糖尿病可提高小鼠对高剂量硒的耐受性 4 mgkg-1day-1亚硒酸钠给糖尿病小鼠补硒 4 周，从体重和血糖变化来看，与糖尿病对照组相比没有统计学差异，而与其它三组相比有显著性差异。说明高剂量补硒对小鼠糖尿病没有治疗效果 红细胞中 GPx 活性，糖尿病控制组与正常对照组相比没有显著性差异。但亚硒酸钠却使糖尿病小鼠红细胞 GPx 活性比糖尿病控制组有明显提高。GPx保护生物膜免受氧化损伤（糖尿病患者体内的氧化应激水平一般都会增高）硒对小鼠脑摄取胰岛素作用的研究 胰岛素自 1921 年发现以来，对其三大作用靶点肝、肾和脂肪组织已做了大量的研究，并对其降血糖的机理做了较深入阐明。1979 年，一篇发表在英国自然杂志上的文章，开始了胰岛素研究的一个新热点：胰岛素的神经调节功能。1979 年，Woods 等直接向狒狒脑中连续注射胰岛素 15 天，发现 10、100U/kg/day 两个胰岛素灌注剂量组的动物体重和食物摄取量都比 1U/kg/day 灌注剂量组明显减少。糖尿病使脑组织抗氧化能力较弱，补硒可提高脑组织抗氧化能力，对于脑组织免遭氧化损伤保持正常生理功能有重要意义。（硒能提高糖尿病小鼠肝和脑中 GSH 水平，以增强其抗氧化能力。）缺硒是糖尿病发生和发展的重要因素,适当补充硒有助于改善胰岛自由基防御系统和内分泌细胞的代谢功能,对防治糖尿病可发挥积极作用。补硒可在一定程度上防治糖尿病,而糖尿病患者应尽量从食物中获得硒。中国营养学会制定了中国居民硒的参考摄入量(DR IS),提出成人膳食硒平均需要量(EA R)为41g/d,推荐摄入量(RN I)50g/d,可耐受的最高摄入量(U L)500g/d。海品、动物的内脏、肉类是硒的良好来源。