现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王——塞来昔布和他亲友.ppt

现代非甾体抗炎药(NSAIDs)之王之王 塞来昔布和他的亲友们之间的爱恨纠葛 1030103000210301030002 陈硕陈硕 NSAIDsNSAIDs家族百年历程家族百年历程 挑战非选择性NSAIDs胃肠损伤的百年难题 平均每月开具平均每月开具100万份塞来昔布处方万份塞来昔布处方 平均每月有平均每月有150,000余名患者开始服用塞余名患者开始服用塞来昔布来昔布 1960 1998年年 2006年年 全球第一个选择性全球第一个选择性COX-2抑制剂抑制剂 塞来昔布获塞来昔布获FDA批准在美国批准在美国上市上市 上百种上百种NSAIDs类药物纷类药物纷纷面世，包括布洛芬、纷面世，包括布洛芬、萘普生、萘丁美酮等萘普生、萘丁美酮等 消化道不良反应成为困扰非选择消化道不良反应成为困扰非选择性性NSAIDs临床应用的主要问题临床应用的主要问题 世界第一个世界第一个NSAIDs类药类药物阿司匹林诞生物阿司匹林诞生 塞来昔布获塞来昔布获SFDA批准在中国上市批准在中国上市 成功克隆环氧酶成功克隆环氧酶COX-1的同的同工酶工酶COX-2 NSAIDs类药物抗炎镇痛 临床应用广泛 1 镇痛镇痛 但无抗炎但无抗炎 作用作用 镇痛镇痛 但无抗炎但无抗炎 作用作用 抗炎抗炎+镇痛镇痛 NSAIDs(除对乙酰氨基酚)对乙酰氨基酚 麻醉性镇痛剂 强阿片类 弱阿片类 NSAIDsNSAIDs家族最新座次家族最新座次 昔布类塞来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）COX-2抑制剂水杨酸类阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传统NSAIDS传统NSAIDSNSAIDsCOX-2抑制剂于抑制剂于 99年后年后 应用于临床应用于临床 2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对已上市的非甾体类抗炎药物发布针对已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息 环氧化酶环氧化酶-2(COX2(COX-2)2)的发现的发现 假说：COX 存在两种异构体 Needleman,1990 基础性环氧化酶(COX-1；维持正常生理功能)诱导性环氧化酶(COX-2；引起炎症)克隆出诱导型COX(COX-2):Xie et al,1991;Kujubu et al,1991;O Banion et al,1992;Hla,1992 用 X 线衍射获得 COX-1 和 COX-2 结构 Picot et al 1994,Kurumbail et al 1996 确定 COX-1 和 COX-2 构效关系 Kurumbail et al 1996 设计出高度选择性的COX-2特异性抑制剂西乐葆(塞来昔布)选择性选择性COXCOX-2 2非甾体抗炎药家族的历史回顾非甾体抗炎药家族的历史回顾 1998年：根据COX理论研制的三个昔布类特异性COX-2抑制剂相继诞生了 塞来昔布辉瑞公司的西乐葆西乐葆（我们的主角）罗非昔布默沙东公司的万络万络（故去的基友）帕瑞昔布辉瑞公司的特耐特耐 （忠实的兄弟）2004年9月：因患者服用环氧化酶COX-2抑制剂万络导致心血管疾病，默沙东公司宣布在全球范围内撤回“万络”19981998年生于美国，从小由年生于美国，从小由FDAFDA大叔带大，大叔带大，20002000年和年和SFDASFDA小哥相识，从此结下不解之缘。小哥相识，从此结下不解之缘。治疗疼痛的不同机制示意图治疗疼痛的不同机制示意图 阿片类药物阿片类药物（扬汤止沸）（扬汤止沸）COX-2抑制剂（西乐葆抑制剂（西乐葆）（釜底抽薪）（釜底抽薪）阻止疼痛的神阻止疼痛的神经传导经传导 消除导致疼痛消除导致疼痛的炎症因子的炎症因子 但是但是20002000年以后的几年里，严谨的年以后的几年里，严谨的FDAFDA大叔根据好多大叔根据好多童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全童鞋的心血管不良反应，发起了对昔布类药物的全面停用与药物安全性核查。面停用与药物安全性核查。优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君优等生塞来昔布也不例外，但身经百战的西乐葆君怎么会被这个挑战吓倒？怎么会被这个挑战吓倒？心血管安全性：心血管安全性：西乐葆西乐葆vsvs传统传统NSAIDsNSAIDs？1.26(0.57,2.80)0.86(0.59,1.26)0.81(0.49,1.35)0.88(0.43,1.82)1.11(0.41,3.01)vs.安慰剂安慰剂 vs.NSAID vs.萘普生萘普生 vs.双氯芬酸双氯芬酸 vs.布洛芬布洛芬 0.1 1.0 10.0 利于塞来昔布利于塞来昔布 利于对照组利于对照组 0.3 3.0 相对风险相对风险(95%CI)心源性猝死、心梗、卒中心源性猝死、心梗、卒中:塞来昔布塞来昔布 vs.vs.安慰剂安慰剂,NSAIDs,NSAIDs合用或单用合用或单用 塞来昔布塞来昔布 每日剂量每日剂量 200 mg 随机对照试验的心血管安全性研究结论随机对照试验的心血管安全性研究结论 与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的心血管风险增高心血管风险增高 NSAIDs合用合用 单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬 国际专家对国际专家对“患者转用传统患者转用传统NSAIDsNSAIDs”的看法的看法 “一些患者一些患者姑且认为姑且认为传统传统NSAIDsNSAIDs心血管安全性心血管安全性良好，从而开始转向服用传统良好，从而开始转向服用传统NSAIDsNSAIDs。但是，这。但是，这种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全性上，这些药物性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究缺乏随机、对照的临床研究。这些研究是必须要做的。这些研究是必须要做的。”Dr.Frank RuschitzkaDr.Frank Ruschitzka 瑞士苏黎世大学心血管科主任瑞士苏黎世大学心血管科主任 FDAFDA：其他其他NSAIDsNSAIDs的心血管安全性是未知的的心血管安全性是未知的 “由于其他由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，没有进行过类似的长期研究，这些药物是否存在心血管风险是这些药物是否存在心血管风险是未知的未知的。”。”-FDAFDA有关一项有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明 2004年年12月月17日日“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后，1212月月2020日日FDAFDA建议患者，不可服用萘普生超过建议患者，不可服用萘普生超过推荐剂量推荐剂量220220mg bidmg bid。除非医生有明确指导除非医生有明确指导，患者不能连续服用该药，患者不能连续服用该药1010日日以上。以上。”躺枪躺枪FDAFDA基于基于ADAPTADAPT试验对试验对“萘普生萘普生”的限制的限制 20042004年年1212月月2020日日FDAFDA对萘普生的声明对萘普生的声明 0 2.0 4.0 6.0 8.0 布洛芬布洛芬 800mg tid(N=1985)患者比例患者比例 新发高血压、高血压加重新发高血压、高血压加重 中枢或外周水肿中枢或外周水肿 西乐葆西乐葆 400mg bid(N=3987)布洛芬布洛芬 800mg tid(N=1985)西乐葆西乐葆 400mg bid(N=3987)2.7%*4.2%4.1%*6.2%*P75 岁岁 56%女性女性 5%有心梗高危因素有心梗高危因素 9%有有 冠心病高危因素冠心病高危因素 塞来昔布塞来昔布 15,271 例例 平均随访平均随访 5.5 个月个月 1.20 1.00 0.90 1.00 1 0 1 2 3 未使用未使用 塞来昔布塞来昔布 罗非昔布罗非昔布 萘普生萘普生 其他其他 传统传统NSAIDs 修正比修正比 1.06 1.00 1 1.00 0.98 1.17 1.21 1.73 0 1 2 3 心梗的相对风险心梗的相对风险 使用昔布类或使用昔布类或 传统传统NSAIDs NSAIDs 与未使用相比与未使用相比 修正比修正比 Lvesque et al.Ann Intern Med 2005;142(7),www.annals.org 平均年龄平均年龄 78 岁岁 67%女性女性 50%有高血压高危因素有高血压高危因素 17%有有冠心病冠心病高危因素高危因素 事实胜于雄辩事实胜于雄辩两项同期的长期研究、之两项同期的长期研究、之前的前的4040余项研究均没有显示心血管风险余项研究均没有显示心血管风险 与与APCAPC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验 1.1.PreSAPPreSAP试验试验:与安慰剂比，连续服用与安慰剂比，连续服用西乐葆西乐葆最长达最长达3 3年年未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法）2.2.ADAPTADAPT试验试验:与安慰剂比，与安慰剂比，西乐葆西乐葆未显示增加风险。然未显示增加风险。然而，而，萘普生萘普生在服用超过在服用超过1.51.5年后显示了心血管风险。年后显示了心血管风险。“西乐葆在西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节年被批准用于骨关节炎和类风湿关节炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病学研究，均没有显示这种心血管风险。学研究，均没有显示这种心血管风险。”FDA FDA 2004年年12月月17日声明日声明 19971997年美国各种疾病导致死亡统计年美国各种疾病导致死亡统计 白血病白血病 HIV 哮喘哮喘 宫颈癌宫颈癌 霍奇金病霍奇金病 死亡人数死亡人数 5,000 10,000 15,000 20,000 25,000 16,685 20,197 NSAID 16,500 多发性多发性 胃肠损伤胃肠损伤 骨髓瘤骨髓瘤 10,503 5,338 4,441 1,437 胃肠道不耐受:发生率高达50 镜下溃疡:发生率15-25%溃疡并发症:每年1-2%伴有症状的溃疡/溃疡并发症:每年24%传统传统NSAIDs的胃肠道损伤的胃肠道损伤 传统传统NSAIDsNSAIDs造成的溃疡发生率约造成的溃疡发生率约20%20%23%22%18%18%0%5%10%15%20%25%消炎痛(N=180)布洛芬(N=173)萘普生(N=247)双氯芬酸（N=461)Cheatum,et al.Clin Ther.1999;21:9921003.NSAIDsNSAIDs与胃肠道损伤与胃肠道损伤 传统传统NSAIDs:NSAIDs:胃肠道损伤可以在胃肠道损伤可以在1 1-2 2周内产生周内产生 有一项研究显示有一项研究显示:使用传统使用传统NSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅1 1周周,即有即有19%19%的患者的患者(6/32)(6/32)发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡1 1.另一项研究显示另一项研究显示:使用传统使用传统NSAIDsNSAIDs萘普生仅萘普生仅1 1周周,即有即有18%18%的患者的患者(6/32)(6/32)发生胃镜下确定的溃疡发生胃镜下确定的溃疡2 2.胶囊内窥镜研究胶囊内窥镜研究:健康人使用健康人使用“萘普生萘普生+奥美拉唑奥美拉唑”仅仅2 2周周,即有超过即有超过50%50%的受试者发生至少的受试者发生至少1 1处处小肠粘膜溃疡样变小肠粘膜溃疡样变3 3.0 0.5 1 1.5 2 塞来昔布溃疡发生率较传统塞来昔布溃疡发生率较传统NSAIDsNSAIDs降低降低7171 *患者服用的患者服用的NSAIDs 双氯芬酸双氯芬酸 75 mg bid，萘普生，萘普生 500 mg bid 或者布洛芬或者布洛芬 800 mg tid.=风