热射病相关性凝血功能障碍的研究进展_吕显贵.pdf

四川医学 年 月第 卷（第 期），四川省护理学会课题（编号：）通信作者，：医学进展：热射病相关性凝血功能障碍的研究进展吕显贵，黄 超，韩 艳，黄 璜，刘代强，陈鑫魏，陈侣林，王效惠（成都大学附属医院，四川 成都）【关键词】热射病；凝血功能障碍；研究进展【中图分类号】【文献标志码】【文章编号】（）热射病（，）是指在长时间暴露于高温环境或在高温高湿环境下体力劳动所致的严重热损害，其特征是核心体温升高大于 并伴有全身炎症反应和脑功能障碍为主的多器官功能障碍，具有临床症状重、病情急骤、死亡率高的特点。引发的全身炎症反应和凝血功能障碍是导致多器官功能衰竭的主要原因。相关性凝血功能障碍（，）是指机体在热应激下全身广泛的凝血激活同时出血风险及多器官功能衰竭风险增加，特征是凝血反应增强的同时抗凝机制受损。严重 可引发弥散性血管内凝血（，），发生率高达。是凝血功能障碍最严重的表现形式，主要特点为广泛的微血栓形成伴持续的血小板及凝血因子消耗，可导致重要器官大出血，是 早期死亡的主要危险因素；广泛的微血栓形成继发微循环障碍，是 后神经系统致残及多器官功能障碍（，）的重要机制。的发生预示着严重的预后不良，等的研究显示 患者死亡率与 的存在显著相关，并且死亡率随着 评分的增加而增加。是 发生病理损伤的重要机制，二聚体（）、血栓调节素（）等凝血标志物的特征可预测体温调节功能和器官损伤，为 严重程度和治疗策略提供参考。因此，了解 的发病机制，针对早期凝血功能障碍进行靶向治疗，以阻止 和 的发生具有重要意义。本文就 的病因、诊断和治疗进行综述，以期为 的有效治疗提供参考，降低 死亡率。的发病机制 炎症反应：目前研究多认为 引发的炎症和凝血，是造成 的重要原因之一。热应激后过度炎症反应是造成凝血功能障碍和 的重要原因。热应激产生多种细胞因子，引发全身炎症反应，导致全身凝血障碍、出血、，具体表现为机体促炎因子白细 胞 介 素（）、肿 瘤 坏 死 因 子（）等水平显著升高，抑炎因子（、等）水平显著降低。对于细胞因子如何在 的炎症反应中发挥作用，可能的机制为：和 的释放可抑制核因子 分离，从而促进、和干扰素 的释放；和 诱发凝血功能障碍，微血管血栓形成，导致微循环障碍；过度炎症引起代偿性抗炎反应综合征（，）导致机体免疫功能抑制，增加对感染的易感性。在热应激下热休克蛋白表达增加，可在一定程度抑制促炎因子的表达，被视为潜在的治疗 的物质。肠上皮和肠道微生物可调节机体免疫，高温引起的肠上皮损伤可引起肠道微生物失衡，益生菌（分段丝状菌和鼠乳杆菌等）比例降低，可加重全身炎症反应。严重的肠上皮损伤，被认为是 患者死亡率增加的因素之一。肠黏膜屏障的保护和肠道益生菌的补充是 患者的有效治疗方法。炎症反应产生的机制可能为：热应激刺激引起的热损伤导致促四川医学 年 月第 卷（第 期），炎反应过度表达，肠道屏障和肠道微生物群的破坏导致的免疫失衡；多器官炎性因子的表达。相关的治疗靶点有一定的研究进展，但确切的致病机制还有待进一步研究，以探索新的治疗靶点。血管内皮功能紊乱：内皮细胞在调节氧合、运输、通透性、免疫反应和血栓形成的发挥中重要作用。在热应激下，机体热代谢障碍，体核温度升高，可诱导机体血管内皮细胞凋亡。同时在炎症介质的作用下可导致血栓调节蛋白表达降低，促进血小板和凝血因子的激活、黏附和聚集，导致凝血功能障碍。血管内皮多糖包被损伤可增加内皮通透性，进一步导致凝血功能障碍。窦建林等研究发现，大鼠在核心温度达到 时即可出现内皮细胞损伤、血小板计数（）减少，体核温度达到 可出现凝血时间延长，体核温度达到 可出现显著微循环障碍。等在狒狒的 模型中研究发现，时广泛出血和血栓形成、微血管内皮损伤，微血管损伤、血栓形成、炎症和细胞凋亡可能在 损伤的发病机制中起重要作用。胡玲玲等发现 会损伤大血管、中小血管及微循环细胞间黏附分子（）的表达，从而损伤血管内皮。多器官功能的影响：多合并肝损伤，在 达到峰值，严重者可致急性肝衰竭。热应激和炎症反应可导致肝细胞以及肝窦内皮细胞损伤，同时全身炎症反应及肝缺血加重肝损伤。由于肝脏在凝血因子的合成中起着重要作用，因此肝损伤会加重凝血功能障碍。肝脏功能的损害也会加重血小板功能的抑制，以及 引起的脱水、电解质紊乱、横纹肌溶解等导致肾功能损伤，代谢产物蓄积，影响血小板功能。全血凝血功能监测和生物标志物 全血凝血功能监测：传统的凝血指标如部分活化凝血酶原时间（）、凝血酶原时间（）、血浆纤维蛋白原（）等，仅反映血浆成分中凝血因子的作用，无细胞参与，不能反映患者凝血功能的整体状况，而全血凝血监测可以反映体内血小板、中性粒细胞、纤维蛋白等多种细胞成分参与，可提升凝血功能监测准确率和效果，更准确地指导治疗。目前全血凝血检测方法有血栓弹力图（，）、凝血功能和血小板分析仪，二者原理各有不同，均已经应用于临床凝血功能紊乱的监测。通过对凝血作用及凝血功能达到峰值时进行曲线分析，监测全血标本凝血和纤溶动态的全过程，广泛用于凝血功能监测。测定指标：值反映凝血因子的作用，值越低反映血液高凝状态，值高反映凝血因子缺乏或低 血症等。值代表血肿形成时间，值为固态血栓形成速率。值和 值反映 水平和血小板功能。最大反映幅度（），反映纤维蛋白血栓的强度，主要取决于血小板和纤维蛋白功能。值为综合凝血指数，反映血液是低凝或高凝状态。曾庆波等对 的研究表明 能够准确反映 患者凝血功能，死亡患者的 值与 值延长，角度小，和 值明显降低，表现为严重低凝状态，是预后不良的危险因素。有研究显示，患者 中 是 的独立预测因子，预示着 风险升高，死亡率增加。凝血功能和血小板分析仪：在纤维素形成早期即可检测到血液黏滞度改变，通过对患者凝血全过程进行动态分析。主要指标包括：激活凝血时间（）、凝血速率（）、血小板功能（），能对血小板功能进行准确定量的监测。反映凝血因子的功能；反映纤维蛋白形成的速率；是目前唯一能对血小板功能准确定量的监测。分析仪能为 诊断提供新的思路及策略。一个表现为出血、凝血、纤溶障碍为一体的复杂综合征，传统的凝血指标如国际标准化值（）、等的敏感度高，但检测效率慢，只能反映阶段的凝血状况。分析仪作为一种新型的凝血功能监测仪，具有高效、价廉，可连续性监测，全面评估血小板功能、凝血因子、纤维蛋白的变化，在高凝状态敏感性方面，优于，对凝血功能障碍有具有独特优势。是对凝血全过程的综合分析，但是 分析仅对凝血开始启动到凝血功能达到峰值时进行监测，故 监测灵敏度及综合能力优于 分析，而在监测效率方面 分析优于。分子标志物：近些年对于 炎症激活、血管的内皮损伤和凝血功能障等病理生理变化有了一定进展，部分分子标志物可为临床早期治疗及预后提供参考。凝血标志物：凝血酶抗凝血酶复合物（）、凝血酶原碎片（）、纤维蛋白肽（）、组织因子途径抑四川医学 年 月第 卷（第 期），制物（）、蛋白（）、组织型纤溶酶原激活物（）、纤溶酶原激活物抑制物（）、等标志物出现异常时常提示凝血功能出现异常，有利于凝血功能异常的早期诊断。、水平低，反映凝血抑制；、水平低，反映抗凝水平升高；、等水平低，反映纤溶水平低。血小板的主要功能是凝血和止血，低反映有出血危险。炎性因子：炎症细胞因子，如、和 的血浆水平升高，这些炎性因子浓度与疾病的严重程度相关，。内皮损伤标志物：是一种跨膜糖蛋白，在调节血管内凝血中起重要作用。抑制凝血酶的促凝活性，凝血酶 复合物加速 的活化，活化蛋白（）抑制单核细胞和巨噬细胞的活化。因此，通过激活 抑制促炎细胞因子的产生。抗凝血酶和 的水平低反映抗凝血功能的损害，并且其水平的降低与疾病的严重程度相关。原因是凝血激活导致的抗凝物质过度消耗及产生减少，及炎症诱导的内皮损伤导致 的裂解和 结合的糖萼的丢失。中可能存在类似的机制，由于肝损伤在 中很常见，与其他原因相比，抑制生产可能更主要。、等分子标志物对凝血功能障碍的诊断和预后均有较好的判断作用。、和 等水平可反应 炎症反应的严重程度。血小板可止血并参与血栓形成，有研究表明，入院时血小板异常的 患者凝血功能及肝、肾功能损害更为严重，血小板异常患者的 生存率较低。曲线预测的 临界值为 ，敏感度为 ，特异度为 。通过热应激和炎症损害血小板，血小板通过激活凝血反应和进一步放大炎症反应来加重病情，可以在一定程度上评估 患者的严重程度。的显著增加意味着凝血被广泛激活，可作为凝血相关标志物用作预测 的标志物，。分子标志物是 早期诊断的重要途径，但是 的生物标志物的局限性是目前缺乏最佳的临界值，来确定 的严重程度的评分系统。期待对更多的分子标志物进行探索研究，为 的凝血功能障碍提供早期诊断和干预指南。治 疗去除原发病因素，脱离高热环境，同时降温和补液是治疗 的基本方法。由于炎症反应和凝血功能障碍在 的病理生理过程中起着重要的作用，抗炎和维持凝血功能稳定是探索治疗 的合理辅助手段。补凝与抗凝：目前共识推荐，的有低凝及出血风险的患者，推荐进行目标导向的替代治疗，替代治疗包括：或 延长 倍时，予鲜冷冻血浆 ，补充凝血因子；时补充 治疗量血小板；当 伴出血时，建议补充鲜冷冻血浆 ；当 时，补充鲜冷冻血浆 ，以维持 的目标值。当 时，补充冷沉淀 ，维持 。当 时，补充 治疗量血小板，维持 。对于肝衰竭患者，可输注凝血酶原使 ，但有加重血栓形成的风险。如上述替代治疗仍然无法有效止血，处于低凝状态，则补充重组凝血因子。与正常或高凝患者相比，低凝患者的重度 发生率更高，和总住院时间更长，的发生率更高。因此，利用 分析仪或，对 患者进行凝血功能监测，予以抗凝治疗非常重要。的病理过程导致凝血激活，微血栓的形成，凝血因子大量消耗，引发，死亡率明显增加。及时的抗凝治疗，对阻断 的病理过程改善预后，具有重要意义。主要的抗凝物质包括肝素、等。抗凝治疗的意义在于利用肝素等减少 和凝血物质的过度消耗，从而改善 发生和发展的病理过程。建议根据患者的凝血功能和器官功能状态，维持低剂量肝素 （），并根据 分析仪的 值，结合血常规检查和凝血五项，进行抗凝剂量的调整。如果有活动性出血，应立即停用肝素，并应适当使用鱼精蛋白进行中和。当无出血风险，时，肝素注射泵持续泵入 （），维持 同时 。当出血基本得到控制后，应再次评估抗凝治疗的时机。于洋等将肝素分别于 、对干热性劳力型 大鼠模型给予肝素治疗进行对比，发现越早给予肝素大鼠肝肾功能、抗凝血酶、水平明显改善，延长，且生存率分别为 、，提示早期肝素干预可改善 大鼠的凝血功能和肝肾功能，提高大鼠生存率。针对 患者采取适当的四川医学 年 月第 卷（第 期），抗凝治疗，预防微血栓的形成，降低 的发生率，对 凝血功能异常患者的治疗具有重要意义。抗炎治疗：热应激和炎性物质可诱导内皮细胞损伤，因此控制炎症反应是有效的治疗措施。研究显示，吸入 的氢气显著提高 大鼠的存活率，并部分保留了内皮糖萼的厚度。此外，血清内毒素、丙二醛和 水平下降，而超氧化物歧化酶水平升高，表明吸入 氢气通过其抗氧化和抗炎作用减弱了血管内皮糖萼对血管的损害。硫辛酸（）被证明具有抗氧化和抗炎作用，其通过 的诱导和自噬的激活，调节 信号通路，诱导 患者心肌保护作用，有利于修复肠上皮损伤。瞬时受体电位香草素（）是一种阳离子通道蛋白，参与调节免疫细胞和细胞因子的释放等多种重要病理生理过程。在 发作时注射 抑制剂，可降低、水平、体核温度、死亡率、多器官损伤程度，可能是 的潜在新治疗靶点。右美托咪定（）通过维持肠道完整性和抑制肠细胞凋亡，明显降低了 引起的肝、肾、肺、脾、肠等多器官病变，降低血清、和 水平，预防 诱导的炎症反应和，表明 可能是临床 治疗的有效药物。有研究发现益生菌可以降低 大鼠血清炎性细胞因子、乳酸水平，减弱肠道损伤，维持肠道屏障完整性。鉴于益生菌的安全、便捷和可靠的优势，益生菌是治疗 具有较大潜力。等研究显示，血必净可降低促炎细胞因子（、）及内皮损伤标志物（、选择素），通过减弱炎症反应和改善内皮损伤，提高 的存活率。等研究也发现血必净可改善氧化损伤、细胞凋亡和紧密连接蛋白表达，缓解 引起的炎症和内毒素血症。保护血管内皮：血管内皮