羟基樟脑调控的氨基酸S_R构型相互转化_余伟.pdf

第4 4卷第3期河 北 科 技 大 学 学 报V o l.4 4,N o.32 0 2 3年6月J o u r n a l o fH e b e iU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g yJ u n e2 0 2 3 文章编号:1 0 0 8-1 5 4 2(2 0 2 3)0 3-0 2 6 6-1 1羟基樟脑调控的氨基酸S/R构型相互转化余 伟1,2,董思凡1,3,李傲齐1,3,崔 斌1,3,李昊龙1,3,秦 源1,3,韩天佼4,范士明1,3(1.河北科技大学省部共建国家重点实验室培育基地-河北省药用分子化学实验室,河北石家庄 0 5 0 0 1 8;2.河北远大九孚生物科技有限公司,河北保定 0 7 2 1 5 0;3.河北科技大学化学与制药工程学院,河北石家庄 0 5 0 0 1 8;4.华北制药股份有限公司新制剂分厂,河北石家庄 0 5 2 1 6 0)摘 要:为解决当前通过纯化学法进行氨基酸S/R构型转化中存在的手性分子结构复杂、分子质量大以及耗费等当量重金属盐的问题,提出一种利用结构简单的2-羟基樟脑和3-羟基樟脑进行氨基酸S/R构型转化的新方法。通过对碱、溶剂和反应温度的筛选,建立最优反应体系,然后对不同侧链的外消旋以及光学纯氨基酸的构型转化进行研究。结果表明,以叔丁醇钾为碱,异丙醇为溶剂,在4 0下反应获得最佳转化效果,其能够兼容具有不同芳环和脂肪侧链的氨基酸,高效进行氨基酸S/R构型的相互转化,展现出优秀的立体选择性,且羟基樟脑可循环利用;机理分析表明,拆分的高立体选择性由热力学控制。新方法所用手性试剂结构简单并可循环使用,无需将氨基酸合成特定的反应底物,反应转化率和立体选择性高,为氨基酸纯化学S/R构型转化提供了一种新的途径。关键词:有机合成化学;构型转化;氨基酸;樟脑;手性中图分类号:O 6 2 1.2 5 文献标识码:A D O I:1 0.7 5 3 5/h b k d.2 0 2 3 y x 0 3 0 0 7 收稿日期:2 0 2 2-0 6-2 6;修回日期:2 0 2 3-0 4-2 8;责任编辑:王淑霞基金项目:国家自然科学基金(2 1 9 7 8 0 6 7);河北省自然科学基金(H 2 0 2 0 2 0 8 0 3 0)第一作者简介:余 伟(1 9 8 6),男,陕西商南人,硕士研究生,主要从事氨基酸和甾体化合物的不对称合成方面的研究。通信作者:韩天佼工程师。E-m a i l:h a n t i a n j i a o_2 0 0 51 2 6.c o m范士明博士。E-m a i l:f a n s h i m i n g h e b u s t.e d u.c n余伟,董思凡,李傲齐,等.羟基樟脑调控的氨基酸S/R构型相互转化J.河北科技大学学报,2 0 2 3,4 4(3):2 6 6-2 7 6.YU W e i,D ON GS i f a n,L IA o q i,e t a l.H y d r o x y c a m p h o r-c o n t r o l l e dS/Ri n t e r c o n v e r s i o no f a m i n oa c i d sJ.J o u r n a l o fH e b e iU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,2 0 2 3,4 4(3):2 6 6-2 7 6.H y d r o x y c a m p h o r-c o n t r o l l e dS/Ri n t e r c o n v e r s i o no f a m i n oa c i d sYU W e i1,2,D ONGS i f a n1,3,L IA o q i1,3,C U IB i n1,3,L IH a o l o n g1,3,Q I NY u a n1,3HANT i a n j i a o4,F ANS h i m i n g1,3(1.L a b o r a t o r yB r e e d i n gB a s e-H e b e iP r o v i n c eK e yL a b o r a t o r yo fM o l e c u l a rC h e m i s t r yf o rD r u g,H e b e iU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,S h i j i a z h u a n g,H e b e i 0 5 0 0 1 8,C h i n a;2.H e b e iG r a n dJ i u f uB i o t e c h n o l o g yC o m p a n yL i m i t e d,B a o d i n g,H e b e i0 7 2 1 5 0,C h i n a;3.H e b e iU n i v e r s i t yo fS c i e n c ea n dT e c h n o l o g y,S h i j i a z h u a n g,H e b e i 0 5 0 0 1 8,C h i n a;4.S c h o o l o fC h e m i c a la n dP h a r m a c e u t i c a lE n g i n e e r i n g,N C P CN e wP r e p a r a t i o nB r a n c hF a c t o r y,S h i j i a z h u a n g,H e b e i 0 5 2 1 6 0,C h i n a)A b s t r a c t:I no r d e r t oo v e r c o m e t h ep r o b l e m so f c o m p l e xc h i r a lm o l e c u l a r s t r u c t u r e,h i g hm o l e c u l a rw e i g h t a n dc o n s u m p t i o no f e q u i v a l e n th e a v ym e t a l s a l t s i np u r e l yc h e m i c a lS/Ri n t e r c o n v e r s i o no f a m i n oa c i d s,an o v e lm e t h o d f o rS/Ri n t e r c o n v e r s i o n第3期余 伟,等:羟基樟脑调控的氨基酸S/R构型相互转化o f a m i n oa c i d sw a sd e v e l o p e db yu s i n gs t r u c t u r a l l ys i m p l e2-h y d r o x y c a m p h o ro r3-h y d r o x y c a m p h o r.T h er e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r eo p t i m i z e db ya s s e s s i n gt h eb a s e,s o l v e n ta n dr e a c t i o nt e m p e r a t u r e.T h e nt h eS/Ri n t e r c o n v e r s i o no fr a c e m i ca n de n a n t i o p u r ea m i n oa c i d sw i t hd i f f e r e n ts i d ec h a i n sw e r ec a r r i e do u t.T h er e s u l ts h o w st h a tt h eb e s t i n t e r c o n v e r s i o ne f f e c t i so b t a i n e da t 4 0 w i t hp o t a s s i u mt e r t-b u t o x i d ea s t h eb a s ea n di s o p r o p a n o l a st h es o l v e n t.V a r i o u sa m i n oa c i d sw i t hf a t t ya n da r o m a t i cs i d ec h a i n s a r ew e l l t o l e r a t e d i n t h e r e a c t i o n s a n d t h eS/Ri n t e r c o n v e r s i o no f a m i n oa c i d s c a nb e c a r r i e do u t e f f i c i e n t l y,s h o w i n ge x c e l l e n ts t e r e o s e l e c t i v i t i e s,a n dt h eh y d r o x y c a m p h o r sc a nb er e u s e d.T h e m e c h a n i s ms t u d ys h o w st h a tt h eh i g hs t e r e o s e l e c t i v i t yo fd y n a m i cr e s o l u t i o ni st h e r m o d y n a m i c a l l yc o n t r o l l e d.T h i sm e t h o dh a st h ea d v a n t a g e so fu s i n gs t r u c t u r a l l ys i m p l ea n dr e c y c l a b l ec h i r a l r e a g e n t s,a v o i d i n gt h es y n t h e s i so fs p e c i f i cs u b s t r a t e sf r o ma m i n oa c i d sa n dg i v i n gg o o dr e a c t i o nc o n v e r s i o n sa n ds t e r e o s e l e c t i v i t y,w h i c hp r o v i d e san o v e l a p p r o a c hf o rp u r e l yc h e m i c a lS/R-i n t e r c o n v e r s i o no f a m i n oa c i d s.K e y w o r d s:o r g a n i cs y n t h e t i cc h e m i s t r y;c o n f i g u r a t i o n i n v e r s i o n;a m i n oa c i d s;c a m p h o r;c h i r a l i t y 手性是氨基酸的基本特征之一,根据-手性碳原子的构型不同,分为L-(S)-氨基酸和D-(R)-氨基酸。氨基酸的手性在药物研发和不对称合成领域发挥着重要作用。在药物研发中,不同构型氨基酸对药物分子的生物活性影响非常大1-2。在合成方面,手性氨基酸是手性药物和多肽分子合成的重要中间体3-7,也是金属催化不对称合成反应中一类非常重要的配体8。近几年,手性氨基酸作为瞬态导向基团在不对称CH活化领域也展现出巨大潜力9。鉴于手性氨基酸的广泛应用,其合成方法一