面手性配体参与的催化氢化合成手性药物研究进展.pdf

收稿日期：2022-07-06作者简介：曹泳（1990-），男，硕士研究生，助理工程师，2015年毕业于上海工程技术大学，从事药物研发工作，。面手性配体参与的催化氢化合成手性药物研究进展曹 泳，王福祥，李 辉（安徽省化工研究院，安徽 合肥 230041）摘要：在天然手性化合物参与下，利用手性诱导外消旋化合物进行拆分或化学计量不对称合成、天然产物转化、生物转化等等是获得手性化合物的重要方法，但这些方法操作繁琐、成本高、产量小，远远达不到工业化生产的要求。不对称催化氢化被认为是最具工业化应用前景的反应，也是目前最成熟的不对称催化反应，已经有许多工业化的实例。综述了面手性二茂铁配体参与的不对称催化氢化反应在手性药物生产过程中应用的研究进展，并对其未来发展方向进行了展望。关键词：手性药物；催化氢化；面手性配体；二茂铁doi：10.3969/j.issn.1008-553X.2023.02.008中图分类号：TQ460文献标识码：A文章编号：1008-553X（2023）02-0030-08安 徽 化 工ANHUI CHEMICAL INDUSTRYVol.49，No.2Apr.2023第49卷，第2期2023 年 4 月1951年Kealy等1第一次报道了二茂铁化合物，次年，Wilkinson 和 Woodward 确定了二茂铁的三明治结构2，自此，面手性二茂铁类配体吸引了众多化学工作者的目光，陆续有许多以二茂铁为骨架的手性配体被设计合成出来（图1），并成功应用到各类不对称反应中，尤其是在不对称催化氢化反应中的广泛应用。本文从结构上将二茂铁类配体分为非C2对称和C2对称面手性两类，分别介绍了其在不对称催化氢化反应合成手性药物中的代表性应用。图1以二茂铁为骨架的面手性配体Fig.1 Examples of ferrocene-based chiral ligands1 非C2对称的面手性配体1994年，Togni和Spindler课题组报道了一类非C2对称的二茂铁双膦配体-Josiphos3。该配体和金属铑配位以后，对-乙酰氨基肉桂酸酯、乙康酸二甲酯以及-酮酯都有很好的催化氢化效果。随后，该配体成功地应用到农药金都尔（metolachlor）的工业生产中，和金属铱原30位配位以后，反应体系中加入碘离子和乙酸才能产生催化活性。该反应体系成功的另外一个关键因素在于配体上引入了大位阻的3，5-二甲基苯基。该反应活性非常高，TOF600 000 h-1，S/C高达2 000 000（图2）4-6。图2金都尔的合成Fig.2 The synthesis of Metolachlor后来，Weissensteiner和Spindler通过结构修饰改造合成了一系列刚性的JosiPhos类配体7-8，但其在催化氢化反应中的效果并没有JosiPhos好。紧随其后，Ito课题组也成功地开发了一类非C2对称的双膦配体trans-TRAPs，同样在不对称氢化反应中具有很好的催化效果。实验结果显示，不同取代基的TRAP类配体分别在金属铑催化氢化的，-双取代的-乙酰氨基丙烯酸酯，-氧代-乙酰氨基丙烯酸酯以及N-乙酰基-2-取代的吲哚等底物中均表现出了良好的反应活性9-15。2002年，Knochel报道了一类非C2对称的二茂铁类双膦配体TaniaPhos（L1）16-18，该类配体在金属铑和钌催化的氢化反应体系中都有很好的效果。Weissensteiner和Spindler开发的一系列以二茂铁为骨架的1，5-双膦配体Walphos（L2）成功地应用于金属钌催化的氢化反应中19。Mezzetti 和Van Leeuwen/Widhalm 分别报道了一类P手性的二茂铁类双膦配体（L3）20-21，对-脱氢氨基酸及其衍生物具有很好的催化效果（图3）。图3二茂铁类双膦配体Fig.3 Examples of phosphinoferrocenyl ligands2006年，默克公司对用于治疗糖尿病的药物磷酸西他列汀（Sitagliptin phosphate）的生产路线进行了改进22，合成Sitagliptin的关键步骤就是用tBu取代的Josiphos对-烯胺酰胺的不对称催化氢化（图4）。研究人员发现了一个很有意思的现象，在反应体系中加入氯化铵会大大提高反应的活性和选择性。氘代试验证明可能是氯化铵通过调控反应体系的pH，促使烯胺底物向亚胺转变。2009 年，默克公司的 Wallace 团队将另一种 JosiPhos配体成功地应用到泰伦那班（Taranabant，一种用于治疗肥胖症的临床候选药物）的合成路线中23，用金属铑与面手性配体络合催化氢化烯胺底物（图5），一步构建两个连续手性中心，弥补了该药物之前合成路线的缺点。曹 泳，等：面手性配体参与的催化氢化合成手性药物研究进展31总第 242 期 2023 年第 2 期（第 49 卷）安 徽 化 工Biotin是维生素的一种，可以用作手性池，同时具有生物转换以及非均相还原等多种作用24-25。若在原有手性中心的基础上再引进一个手性中心，需要考虑产物的dr值，但由于碳碳双键两边的位阻很大，所以一般的催化剂无法实现产物非对映体的选择性控制。尽管Lonza采用tBu取代的Josiphos类配体在铑金属催化的不对称氢化反应下完美地解决了这一问题（图6），但该反应需要用到苯乙烯手性模板，后续还要进行额外的处理，对于工业化生产来说，成本太高26，最终该路线被停止使用。目前工业生产路线采用金属铱和轴手性Biphemp类配体。图5Taranabant的合成Fig.5 The synthesis of Taranabant图4西他列汀的合成Fig.4 The synthesis of Sitagliptin322012年，礼来公司用类似的配体成功地实现了四取代烯基酮的选择性还原（图7），并将其成功地应用到了一种雌激素受体激动剂LY500307的合成路线中27-28，该反应的关键是在反应体系中加入催化量的Zn（OTf）2，抑制产物-位置的差向异构化，从而才能使反应活性大大提高。图6生物素的合成Fig.6 The synthesis of biotin2 C2对称的面手性配体1998 年，Kang 和 Knochel 分别报道了一类 C2对称的双膦配体 FerroPhos 和 MandyPhos29-33，在铑催化氢化-脱氢氨基酸的反应中都具有很好的效果。2012年辉瑞公司报道了一种正在进行临床研究的用于治疗II-型糖尿病的葡萄糖激酶激动剂（GKA）（R）-1的合成路线（图 8），成功地将（R）-（S）-MOD-Mandyphos应用到该合成路线中34，对三取代的丙烯酸进行催化氢化，在温和的条件下实现了关键手性中心的合成。图7LY500307的合成Fig.7 The synthesis of LY500307曹 泳，等：面手性配体参与的催化氢化合成手性药物研究进展33总第 242 期 2023 年第 2 期（第 49 卷）安 徽 化 工另外一个非常具有应用价值的C2对称的二茂铁类双膦配体 FerroTANE 分别由 Burk 和 Heller 报道35-36。其中Burk已经将Et-FerroTANE 成功地应用到铑催化氢化衣康酸以及（E）-乙酰氨基丙烯酸酯的不对称反应中。2003年辉瑞公司将该成果成功应用于衣康酸单酯的还原中37，得到一种选择性基质金属蛋白酶抑制剂，该药物可以用来治疗组织破坏。2011年，该公司的研发团队又成功开发出一条简洁高效合成镇痛剂-阿片类受体拮抗剂的路径38，同样使用（S，S）-Et-Ferrotane配体与铑金属络合催化脱氢氨基酸底物（图9）。图8（GKA）（R）-1的合成Fig.8 The synthesis of（GKA）（R）-1图9配体FerroTane的应用Fig.9 The application of FerroTane34除了国外科研单位对面手性配体的广泛应用，国内对C2对称的面手性配体也有报道。2002年，张绪穆课题组报道了一例新的二茂铁催化剂（图10），在3，4位各引入一个缩酮的结构（L4），该配体在对-脱氢氨基酸及其衍生的催化氢化中有不俗的表现39。研究发现，缩酮结构对产物的选择性非常重要，在去掉缩酮的情况下，产物的ee值大幅度降低40。后来，该小组又报道了f-binaphane配体（L5），对铱催化的非环状芳基亚胺有很好的效果41。图10国内二茂铁类配体Fig.10 Examples of ferrocene-based chiral ligands in China3 展望综上所述，面手性配体参与的催化氢化是合成手性药物最有效的策略之一，该领域取得了长足进步，尤其在近二十年里取得了蓬勃的发展，还有很多二茂铁骨架类面手性配体在不对称催化氢化合成手性药物的工业生产中都有很好的应用，在此不再一一列举。不难看出，不同种类的面手性配体在手性药物的不对称合成中发挥了重要作用，该类配体具有以下共同特点：都具有二茂铁骨架，结构简单，易于合成，有高度的稳定性，这给今后设计开发新配体提供了一个明朗的方向。当前，以此为基础发展起来的以二茂钌为骨架的不同面手性配体，不仅延续了二茂铁面手性配体高稳定性的优点，而且表现出更高的催化效率和工业实用性，已经成为手性配体研究中的一大热点。尽管如此，目前该领域仍存在一些颇具挑战性的工作需要继续探索，例如，继续扩大反应中底物的适用范围，针对多取代的不饱和化合物的不对称氢化；开发设计更加简易、高效、经济以及绿色可持续的催化剂和配体骨架，继而研究其在有机合成以及药物化学中的应用；将茂环类配体进行单边或者双边修饰，构建催化活性更高的双核甚至多核的手性金属催化剂，用以解决工业上或者学术界未能解决的问题，这方面更是值得我们深耕探索。参 考 文 献1 Kealy，T.J.，Pauson，P.L.A new type of organo-iron compoundJ.Nature，1951，168:1039-1040.2 Wilkinson，G.，Rosenblum，M.，Woodward，R.B.The structure ofiron bis-cyclopentadienylJ.J.Am.Chem.Soc.，1952，74：2125-2126.3 Togni，A.，Breutel，C.，Schnyder，A.，Spindler，F.，Landert，H.，Tijani，A.A novel easily accessible chiral ferrocenyldiphosphinefor highly enantioselective hydrogenation，allylic alkylation，andhydroboration reactionsJ.J.Am.Chem.Soc.，1994，116：4062-4066.4 Blaser，H-U.The chiral switch of（S）-metolachlor:a personal account of an industrial odyssey in asymmetric catalysisJ.Adv.Synth.Catal.，2002，344：17-31.5 Blaser，H-U.，Brieden，W.，Pugin，B.，Spindler，F.，Studer，M.，Togni，A.Solvias Josiphos ligands:from discovery to technical applicationsJ.Top.Catal.，2002，19：3-16.6 Blaser，H-U.，Pugin，B.，Spindler，F.，Thommen，M.From a chiral switch to a ligand portfolio for asymmetric catalysisJ.Acc.Chem.Res.，2007，40：1240-1250.7 Sturm，T.，Xiao，L.，Weissensteiner，W