论Aβ单抗治疗阿尔茨海默病的临床实践和进展.pdf

肖金雯等论 A 单抗治疗阿尔茨海默病的临床实践和进展 第 1 期 7 doi:10.3969/j.issn.2096-5516.2023.01.001述评论 A 单抗治疗阿尔茨海默病的临床实践和进展肖金雯，任汝静，王刚上海交通大学医学院附属瑞金医院神经内科，上海，200025中图分类号R749.1+6文献标识码A 文章编号2096-5516（2023）01-007-05 摘要 随着 A 单抗药物研究的不断进展和疾病修饰治疗理念的不断深入，近期 A 单抗治疗阿尔茨海默病的临床试验及临床研究取得了重要进展，以 Aducanumab、Lecanemab（BAN2401）为代表的药物相继获批，在临床上获得试用。2022年 12 月 11 日，由作者团队在海南博鳌乐城医疗先行区首次采用 Aducanumab 单抗治疗轻度阿尔茨海默病的临床用药，从而在国内正式开启了 A 单抗治疗阿尔茨海默病的序幕。本文拟就 A 单抗治疗阿尔茨海默病的研究进展和临床实践进行一系统述评。关键词 淀粉样蛋白；阿尔茨海默病；疾病修饰治疗；淀粉样蛋白相关成像异常Anti-Amyloid-monoclonal antibodies for alzheimers disease:clinical practice and progressJinwen XIAO,Rujing REN,Gang WANGDepartment of Neurology,Ruijin Hospital affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine,Shanghai,200025,ChinaAbstractWith the development of researches on anti-amyloid-(A)monoclonal antibodies(mAbs)and the deeper understanding of disease-modifying therapies,related clinical trials and studies on anti-A mAbs for treating Alzheimers disease recently have made great progress.Due to successive FDA approval of Aducanumab and Lecanemab(BAN2401),these drugs have been used in clinic.On December 11 2022,Aducanumab was first applied to the treatment of mild Alzheimers disease for clinical use by the authors team in Lecheng medical pioneer area in Boao Hainan,which officially initiating the anti-A mAbs therapy for Alzheimers disease in China.This review systematically summarizes the research progress and clinical practice of anti-A mAbs for the treatment of Alzheimers disease.Key wordsAmyloid-；Alzheimers disease；Disease-modifying therapy；Amyloid-related imaging abnormalities通讯作者：王 刚，E-mail：据中国阿尔茨海默病报告 2021显示，截止2019 年，我国阿尔茨海默病（Alzheimers disease，AD）及其他痴呆患病人数已超过 1300 万，2015 年我国 AD 患者的年治疗费用为 1677.4 亿美元，预计到2050 年将高达 18871.8 亿美元1。然而 AD 的诊治目前仍然存在未能有效满足临床需要的现实窘境。随着近期国际上先后 2 种 A 单抗治疗 AD 临床用药的获批，A 单抗治疗及疾病修饰治疗再次成为目前 AD 诊治领域的热点和争论所在，本文拟就 A 单抗治疗 AD的临床研究及实践进展做一系统述评。1A 单抗治疗阿尔茨海默病及疾病修饰治疗的理论依据1.1 淀粉样蛋白级联/瀑布假说作为一种饱受批判但却始终无法绕开的主流学说 淀粉样蛋白级联/瀑布假说仍然对 AD 的发病机制及干预治疗研究起到无可替代的作用。关于 AD 的发病机制，至今尚未有明确定论，1992 年 John Hardy等提出 淀粉样蛋白（-amyloid，A）级联/瀑布假说，该学说认为 A 的生成和清除失衡是导致认知障碍的起始事件，并进一步诱发 tau 蛋白过度磷酸化、脑能量代谢障碍、炎症反应等一系列变化2。目前认为早发性 AD 与位于 21 号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于 14 号染色体的早老素 1（presenilin1，PS1）基因及位于 1号染色体的早老素2（presenilin1，PS2）基因突变有关，这三种基因突变均可导致 A 的过度生成3。A 有单体（单个肽），二聚体、三聚体、寡聚体、原纤维等不同大小的可溶性聚集体，以及不溶性的纤维和淀粉样斑块等多种形式。目前认为即使在没有斑块形成的阿尔茨海默病及相关病杂志 2023 年第 6 卷 8 情况下，可溶性 A 寡聚体便可造成神经毒性4。研究表明从 AD 大脑中提取的可溶性 A 寡聚体能够损害突触结构和功能，并且二聚体是最小的毒性类型5。1.2A 寡聚体形成及其影响因素A 是由 APP 经-和-分泌酶降解产生的肽段，由 3743 个氨基酸组成。AD 患者脑内淀粉样斑块的主要组成是 A40 和 A42，其中 A42 被认为是造成神经毒性的主要类型。APP 降解过程分为两种途径：非淀粉样蛋白生成途径，APP 被-分泌酶切割产生可溶性 APP-（sAPP）和 CTF 两个片段，其中 sAPP 对神经元有保护作用，-分泌酶作用于CTF 产生 APP 胞内结构域（AICD）和 P3 片段；淀粉样蛋白生成途径，APP 被-分泌酶切割产生可溶性 APP-（sAPP）和 CTF 两个片段，-分泌酶作用于后者产生 AICD 和 A 单体6。自然状态下，A单体是无规则状态的，在基因或环境因素的影响下，可产生构象改变，形成 折叠的 A 单体，并进一步发生聚集。早期，A 单体自发地聚集形成一个核，即多分子核团，此过程即原发性核化阶段，是淀粉样斑块形成的限速步骤7。在成核的基础上进一步形成更大的 A 寡聚体以及原纤维。A 原纤维结合单体以增加长度，此过程为延长阶段。由 A 纤维催化单体聚集也可形成可溶性寡聚体，称为继发性核化8。A 纤维在剪切力作用下可裂解形成小的寡聚体，进一步促进了继发性核化。实验表明，在聚集初期原发性核化速率大于继发性核化速率，当 A 纤维积累到临界浓度后，有毒性的寡聚体则主要由继发性核化形成，而继发性核化速率取决于聚集体和单体浓度9。影响 A 聚集的因素包括金属离子、pH、胆固醇等。铜离子能与A反应，诱导肽聚集和活性氧产生10。实验表明，含有胆固醇的脂质膜可提高原发性成核速率达 20 倍，从而促进 A42 聚集11。A 修饰在 AD发病机制中同样有重要作用。对斑块组成的分析可发现不同方式修饰的 A，包括焦谷氨酸化、天冬氨酸异构化、氧化、磷酸化等，并且表现出了不同的致病性。以 3 位或 11 位谷氨酸起始的 N 端截短肽段容易发生焦谷氨酸化，即 ApE3 或 ApE11，它们更容易形成 折叠结构，且聚集倾向更高、细胞毒性更强12。1.3疾病修饰治疗疾 病 修 饰 治 疗（Disease-modifying therapy，DMT）是指通过医学干预达到改变疾病临床进展轨迹的治疗方法。在神经变性疾病中，DMT 则是通过干预导致神经元死亡的病理生理机制，进一步对疾病进程产生持久的变化，延缓衰退过程13。A 单抗药物则是 AD 疾病修饰治疗的代表之一。传统的 AD 药物主要以改善患者认知症状为治疗目的，尚不能从根本上阻遏 AD 患者认知功能的恶化，而抗 A 治疗通过干预 A 的产生、聚集和清除，有望阻止 AD 的发生发展。抗 A 治疗包括分泌酶抑制剂、A 聚集抑制剂和A 免疫疗法等。分泌酶抑制剂通过减少 A 生成以降低脑内 A 水平，如 分泌酶-1 抑制剂、-分泌酶抑制剂。A 聚集抑制剂以干扰 A 聚集过程为主。而 A 单抗药物是一种被动免疫疗法，通过直接注射人源性 A 抗体以清除脑内 A、减少其神经毒性，相较于主动免疫疗法其安全性大大提高，是目前 AD DMT 的代表治疗策略。2代表性 A 单抗药物2.1作用机制及分类根据 A 寡聚体及斑块形成的过程，A 单抗药物可作用于其中的不同靶点而起到清除作用。具体的机制可分为：（1）结合并清除已形成的寡聚体、斑块。（2）减少寡聚体的形成。后者因清除途径不同又可分为：清除A单体，即通过抑制原发性核化及继发性核化，减少寡聚体生成。但由于 A 单体本身具有重要生理功能，如果过度清除则会对神经系统造成损害、并降低其对感染和肿瘤等的防御作用，所以过度减少反而无益于治疗。清除 A 纤维及老年斑，即减少继发性核化途径产生的寡聚体。目前根据药物结合的 A种类，A 单抗可分为多种类型：Solanezumab 主要靶向 A 单体；Aducanumab 靶向可溶性寡聚体和不溶性纤维及斑块；Lecanemab 对可溶性原纤维的亲和力最高；Gantenerumab 靶向寡聚体、纤维及斑块，对纤维的亲和力较高；Bapineuzumab 对各种类型的 A 均有亲和力（见图 1）。此外，还有靶向焦谷氨酸化肽段（ApE3-X）的 A 单抗药物，如以清除寡聚体为主的Crenezumab 和清除斑块为主的 Donanemab。还可根据药物对 A 聚集动力学的影响进行划分：Solanezumab选择性抑制原发性核化；Aducanumab 选择性降低继发性核化的速率；Gantenerumab 和 Bapineuzumab 抑制 A 纤维延长，对核化无作用14。2.2临床应用及临床试验现状目前各类 A 单抗药物的临床试验已在全世界范围内展开，并且已经有两种相关药物获批使用于临床。由渤健研发的 Aducanumab 在 2021 年 6 月 7 日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是全球首个肖金雯等论 A 单抗治疗阿尔茨海默病的临床实践和进展 第 1 期 9 针对 AD 发病机制进行疾病修饰治疗的药物，主要适用于轻度痴呆阶段的 AD 患者。2022 年 12 月由作者团队在我国海南乐城医疗先行区瑞金海南分院，实现了国内首例 Aducanumab 治疗轻度 AD 患者。2023 年1 月 6 日，渤健/卫材研发的 Lecanemab（BAN2401）成为全球第二款获 FDA 批准上市的 A 单抗药物。新发布的 Clarity AD 期临床试验结果显示，在早期AD 患者接受 Lecanemab 治疗 18 个月后，治疗组相对于安慰剂组 CDR-SB 评分下降减缓了 27%，其他次要终点指标也均有改善16。此外，目前正在进行的 TRAILBLAZER-ALZ4 期临床试验首次公示研究结果，在治疗 6 个月后 Donanemab 组和 Aduhelm 组达到淀粉样斑块完全清除的患者比例分别为 37.9%和1.6%，Donanemab 组结果达到所有主要和次要结果，又是一突破性治疗。但既往也有不少大型临床试验以失败告终。此前 Gantenerumab 也是备受期待的新药之一，是首个进入临床研究的皮下注射 A 单抗。GRADUATE I 和 II 是研究其治疗早期 AD 患者疗效的