DRD2基因rs2587552多态性对儿童肥胖干预效果的影响：一项前瞻性、平行对照试验.pdf

论著 基因 多态性对儿童肥胖干预效果的影响:一项前瞻性、平行对照试验陈 敬肖伍才单 蕊宋洁云刘 峥(.北京大学公共卫生学院妇幼卫生学系北京 .北京大学公共卫生学院北京大学儿童青少年卫生研究所北京)摘 要 目的:在我国儿童中探索 基因 多态性与肥胖干预效果的关联为将来开展基于遗传背景的个性化儿童肥胖干预提供科学依据 方法:基于一项儿童肥胖干预研究的多中心整群随机对照试验纳入北京地区 所小学的 名儿童作为研究对象采集唾液提取 检测 基因 多态性并分析基因与干预措施对儿童肥胖干预效果(包括体质量、体重指数、体重指数 评分、腰围、臀围、腰臀比、腰围身高比和体脂百分比指标)的交互作用 结果:干预组中未发现 多态性与儿童臀围和体脂百分比的变化相关(.)而在对照组中携带 位点 等位基因的儿童相比于非携带儿童其臀围和体脂百分比升高更多(.)结论:在 基因 位点携带 等位基因的儿童对干预措施更加敏感干预期间在臀围和体脂百分比指标上获得更多改善提示未来可基于儿童 位点的基因型开展个性化的生活方式干预关键词 儿童肥胖多态性单核苷酸生活方式干预效果中图分类号 文献标志码 文章编号():./.:(.)基金项目:国家自然科学基金()和国家重点研发计划()()().网络出版时间:网络出版地址:/./.:(.).:().().:(.).(.).:.儿童肥胖是严重的公共卫生问题 年全球儿童肥胖率增长近 倍我国儿童肥胖率也不断升高近几年新型冠状病毒疫情的流行进一步加剧了儿童肥胖问题的严峻性 儿童肥胖不仅会引起近期代谢紊乱、抑郁、焦虑 等身心健康问题还会增加成年期发生 型糖尿病、冠状动脉疾病等慢性疾病的风险 已有多项研究证实生活方式干预可有效预防和控制肥胖 但不同个体对同一干预方案的敏感度不同遗传背景是其影响因素之一因此亟需阐明基因与儿童肥胖干预效果的关联 目前相关研究多关注脂肪与肥胖相 关()基因 和黑素皮质素受体()基因 等较少关注多巴胺受体()基因 多巴胺信号在与奖赏和中枢饱腹感信号密切相关的纹状体中起着关键作用因此 基因可能通过影响上述信号作用于儿童肥胖的发生和发展前期系统综述报道到目前为止仅有 篇研究分析了 基因对儿童肥胖干预效果的影响 等在德国 名超重肥胖儿童中开展了为期 年的生活方式干预分析了 基因 多态性(较多研究报道其与肥胖相关)与干预期间体重指数()评分变化的关联 等对我国 名肥胖儿童在首次门诊时实施了生活方式干预并在 年后随访研究 基因、多态性与肥胖缓解率的关联 但尚未有研究探索 位点多态性对我国儿童肥胖干预效果的影响因此本研究将基于一项整群随机对照干预试验()在我国儿童中探讨 基因(与 位点强连锁不平衡.)多态性与儿童肥胖干预效果的关联为将来开展基于遗传背景的个性化儿童肥胖干预提供科学依据 资料与方法.研究对象研究对象来自一项多中心(北京、山西长治、新疆乌鲁木齐)共纳入 所小学 名儿童先根据地区进行分层之后在每层将学校按 的比例随机分入干预组与对照组 干预组儿童接受改善饮食和运动行为的综合干预对照组儿童则保持日常学习和生活状态不额外接受干预 该试验 年 月开展基线调查持续干预一学年(个月)年 月结束干预 本研究选取参加这项干预试验且完成基因检测的北京地区儿童排除身体测量指标不完整或未通过基因检测质量控制者最终纳入 名儿童 本研究经北京大学生物医学伦 理 委 员 会 审 查 批 准()已获得儿童和家长的书面知情同意.肥胖相关指标的测量与计算在基线调查和干预结束(基线调查 个月)时测量肥胖相关指标:身高、体质量、腰围、臀围和体脂百分比 除体脂百分比测量 次外每个指标至少测量 次且体质量、身高、腰围和臀围的相邻 次测量值差不得超过.、.和.否则进行第 次测量最终选取符合上述测量误差要求的相邻 次测量值并取平均值 计算 体质量()/身高()、腰臀比(腰围/臀围)以及腰围身高比(腰围/身高)根据世界卫生组织参考值计算 评分根据 年学龄儿童青少年超重与肥胖筛查标准判定儿童是否超重或肥胖.样本采集和基因多态性检测随访调查时采集研究对象的唾液通过口腔拭子基因组 提取试剂盒(离心柱型)提取口腔上皮细胞中的基因组 并用专为亚洲人群设计的高通量基因分型芯片()检测基因多态性 根据基因检测的质量控制标准排除单核苷酸多态性()缺失陈 敬等 基因 多态性对儿童肥胖干预效果的影响:一项前瞻性、平行对照试验率、最小等位基因频率()、平衡检验 值、杂合率大于 个标准差、有亲属关系的儿童 对通过质量控制的基因数据进行插补并对插补后的基因数据重复上述质量控制过程 数据的质量控制与插补用 .和 软件进行 本研究分析的 基因 多态性来自插补后的基因数据已通过质量控制.统计学分析比较干预组和对照组儿童基线特征有无差异时对分类变量使用 检验对连续变量使用 检验 采用多元线性回归模型分析 多态性与干预效果的关联:用模型分析基因与基线儿童肥胖相关指标水平的关联用模型分别在干预组和对照组中分析基因与肥胖相关指标变化(随访 基线)的关联用模型分析基因与干预措施对肥胖相关指标变化的交互作用即检验模型中的 系数是否为 由于样本量较少主要结果分析时将/基因型儿童合并为一组与 基因型儿童进行比较敏感性分析时采用加性遗传模型以验证主要结果的稳健性 用 .软件进行分析以双侧检验 .表)名儿童中 基因 位点基因型为、的分别有、名不同基因型儿童的基线肥胖相关指标差异均无统计学意义(.表)表 研究对象基线调查特征 ()()/.(.)(.)./(.)(.).(.)(.)././(/)./././.().基因 多态性与儿童肥胖干预效果的关联 基因 多态性与儿童肥胖干预效果的关联结果见表 和图 基线至随访调查时干预组中未发现 多态性与肥胖相关指标的变化相关而在对照组中携带 位点 等位基因的儿童相比于非携带儿童其体质量、评分、腰围、臀围以及体脂百分比升高更多腰围身高比降低更少(.)基因与干预组别对肥胖相关指标变化的交互作用分析结果显示与对照组相比干预组携带 等位基因的儿童相比于非携带儿童臀围下降(.:.)体脂百分比下降(.:.)将遗传模型从显性模型转换为加性模型进行敏感性分析结果较为一致(臀围:.:.体脂百分比:.:.)北京大学学报(医学版)().表 多态性与基线调查肥胖相关指标水平的关联 /()()(.)(.)/(.)(.).(.)(.)./././(/)./././.().表 多态性与干预措施对干预后肥胖相关指标变化的交互作用 ()/()()/()()()/.(.)./(/).(.).(.)./.(.)./.(.).(.).(.)./.(.).(/).().讨论本研究发现 基因 多态性与儿童肥胖干预效果相关 与对照组相比干预组携带 位点 等位基因的儿童相比于非携带儿童干预后臀围增加更少体脂百分比降低更多这说明 多态性与干预措施对臀围和体脂百分比存在交互作用即 多态性调节了儿童肥胖干预效果针对 基因(或其强连锁位点)多态性在儿童肥胖干预效果中的作用 等曾基于单臂干预研究设计(未设立对照组)在 名德国超重肥胖儿童中探索该位点与 评分变化的关联发现 基因型儿童 评分下降较少即干预效果较差 本研究中干预组携带 位点 等位基因(与 位点 等位基因对陈 敬等 基因 多态性对儿童肥胖干预效果的影响:一项前瞻性、平行对照试验应)儿童相比于非携带儿童有 下降更少的趋势但结果没有统计学意义 研究结果之间的差异可能与超重肥胖儿童所占比例以及分析遗传模型不同有关 .图 干预组和对照组 不同基因型儿童的臀围()和体脂百分比()变化情况 ()()本课题组前期系统梳理相关研究后发现国际上目前开展的基因与儿童肥胖干预效果的关联研究多集中在、等基因且仅纳入超重和肥胖儿童主要关注 和 评分未见关注体脂百分比和腰臀比等肥胖相关指标而且我国相关研究较少 本研究基于整群 研究设计分析了 基因 多态性与干预期间儿童多个肥胖相关指标变化的关联结果提示未来可基于儿童 位点的基因型开展个性化的生活方式干预重点关注 位点/基因型的儿童尽量使不同基因型儿童的干预效果最大化 等发现 位点 基因型儿童相比于/基因型儿童总能量摄入和来自糖的热 量 所 占 百 分 比 更 高 这 提 示 基 因 多态性可能通过影响饮食行为影响肥胖的发生 然而本研究未发现 基因 多态性对除儿童臀围和体脂百分比以外的肥胖指标有影响可能是因为基因影响不同肥胖相关指标的机制有差异 将来需要相关生理学研究深入阐明该位点多态性对儿童肥胖干预效果的作用机制本研究的优势在于:首先 研究设计可较好地控制混杂偏倚相比于单臂干预试验相关结果中会混杂基因在“自然环境”中的作用 研究可通过将基因在干预组(干预环境)和对照组(自然环境)中的作用相减的方式更为精准地回答研究问题其次本研究使用多个肥胖相关指标进行分析可更为综合地体现个体肥胖程度再次敏感性分析结果与主要结果基本一致体现了研究结果的稳健性 然而本研究样本量较小可能会导致统计效能不足综上所述儿童肥胖干预效果与 基因 多态性相关携带该位点 等位基因的儿童对生活方式干预更加敏感干预期间在臀围和体脂百分比指标上获得更多改善 本研究为将来开展基于遗传背景的个性化儿童肥胖干预提供了科学依据参考文献 ().:.():.:.():.():.:.:.北京大学学报(医学版)().:.():.:.:.:.():.:.():.():.():.():.:.():.(/):.:.():.():.:.:/./.?.:.():.():.:.():.:.():.():.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会./学龄儿童青少年超重与肥胖筛查.北京:中国标准出版社.:.():.()():.().():.:.():.(收稿)(本文编辑:赵 波)陈 敬等 基因 多态性对儿童肥胖干预效果的影响:一项前瞻性、平行对照试验