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苯基
乙醇
合成
李林强
收稿日期:;修订日期:。基金项目:国家自然科学基金资助项目(,)。第一作者简介:李林强(),男,汉族,湖北黄石人,硕士研究生,主要从事不对称催化研究,:。通信联系人:周鸣强,研究员,:;陈永正,教授,:。合成化学,(),(),快递论文()及()氨基,二苯基乙醇的合成李林强,陈 宇,赵建强,葛真真,陈明丰,陈永正,周鸣强,(遵义医科大学 药学院 贵州省生物催化与手性药物合成重点实验室,贵州 遵义;成都丽凯手性技术有限公司 手性药物国家工程研究中心,四川 成都;成都大学 高等研究院,四川 成都;浙江耐司康药业有限公司,浙江 金华)摘要:光学纯的 氨基,二苯基乙醇是一类用途广泛的手性 氨基醇,在手性药物的研发与手性配体的合成等领域有着重要的用途。分别以(及)氨基,二苯基乙醇作为原料,通过 步反应,获得了手性的()及()氨基,二苯基乙醇。反应途径主要包括 基团保护氨基、试剂氧化羟基、还原法还原酮羰基、乙酰基保护羟基、碱性条件脱 保护基团和酸性条件下脱除 基团。产物结构经过 和 分析表征。关 键 词:氨基醇;氧化;氢化还原;保护基;合成;工艺优化中图分类号:文献标志码:()(),(,;,;,;,):,()(),(),:;手性 氨基醇是一类具有光学活性的氨基醇,已经广泛应用于材料、医药、精细化工和不对称催化的有机合成中。特别是在医药领域中,手性 氨基醇是合成拟肾上腺素药、喹诺酮类药和氨基酸等多种手性药物的关键手性原料。例如,盐酸麻黄碱(),盐酸异丙肾上腺素()等拟肾上腺类药物是用于有效缓解低血压和支气管哮喘等症状,而西他沙星()等喹诺酮类抗菌药物可以用于治疗严重的由耐药菌引起的细菌感染性疾病(图)。此外,手性 氨基醇由于其分子内具有良好配位能力的氮原子及氧原子,可与多种元素形成络合物而成为性能优良的手性催化剂。这类催化剂具有很高的立体选择性和催化效率,在不对称催化领域主要用于金属手性配体和手性助剂的手性源,用于羰基和 的不对称还原、不对称 反应、不对称金属烷基化和不对称 加成反应手性合成助剂等。例如很多商业化的手性双噁唑啉配体()都是通过手性氨基醇作为原料,多步合成后进行售卖。该商品价格昂贵,并且市场份额巨大。高活性的手性 氨基醇配体有 种来源途径:一种是以廉价的天然手性化合物衍生而来,另一种是经不对称合成途径获得。用廉价易得的原料简洁合成高活性的手性催化剂,是降低催化剂研发成本的重要途径之一。并且,近年来以氨基,二苯基乙醇为骨架衍生出来的双齿或多齿配体用于催化反应的报导越来越多,而且结构也不再局限于单一的氨基醇。具有轴手性的氨基醇和含二茂铁的氨基醇等也被应用于各类不对称催化合成中。但是,这类氨基醇一般是用昂贵的催化剂催化氢化安息香肟制备,成本较高,并且手性控制较差,需要使用多步骤重结晶和手性拆分等方法才能获得 种不同构型(,)的 氨基,二苯基乙醇,并且其中对于 或 构型的 氨基,二苯基乙醇的获取存 在 收 率 较 低、纯 度 低 和 难 以 分 离 等 问题。除此之外,目前 氨基,二苯基乙醇的商业化产品以及已报道的合成方法的产品主要以 和 构型为主。相对而言,和 构型的氨基醇的合成方法就比较少。因此,寻找一种简便易操作的方法获得 或 构型的 氨基,二苯基乙醇无疑具有重要的理论意义和应用前景。图 氨基醇衍生药物 图 合成路线 合 成 化 学 ,本文分别以(及)氨基,二苯基乙醇为原料,通过 基团保护氨基,试剂氧化羟基,再用 还原法还原酮方法,获取()和()两种构型的氨基醇混合物。通过羟基上 基团保护,从而可以通过柱层析分离获得()和()构型的氨基醇,利用碱性条件脱 保护基团和酸性条件下脱除 基团方式获得()和()的 氨基,二苯基乙醇化合物(图)。实验部分 仪器与试剂 型熔点仪;型核磁共振仪(,为溶剂,为内标);型高分辨质谱仪。合成()化合物 的合成将()(,)与()混合均匀,配制成溶液。再与原料(,)和(,),分批次加入 的 ,(总)的反应瓶中。在 下快速搅拌,反应 后,转移到室温下反应 。反应完成后,加入 的水淬灭反应,乙酸乙酯()萃取,合并有机相,再用饱和食盐水()洗涤有机相,无水 干燥有机相,减压旋蒸,浓缩,干燥,获得白色絮状固体 ,收率为。:.;():,.,:.;:.;():,.,:.;(,):.(,),.(,.,),.(,.,.,),.(,.,),.(,);(,):.,.,.,.,.(),.,.,.,.,.,.,.。()化合物 的合成先将 试剂(,)与粗硅胶粉()在反应瓶中搅拌混合均匀,然后加入 的 溶液搅拌均匀,再加入化合物(,)于反应瓶中,缓慢搅拌至大部分溶解后,快速搅拌至硅胶粉不沉底,室温下搅拌。反应完全后,直接将反应瓶在减压旋蒸下去除 溶液,得到吸附产物的干燥粗硅胶粉,然后采用柱层析 ,快速过柱,得到淡黄色固体,再用 洗涤(),烘干得到白色固体 ,收率为。:.;():,.,:.;,.;():,.,:.;(,):.(,.,),.(,.,),.(,),.(,),.(,),.(,.,),.(,.,),.(,);(,):.,.,.,.,.,.(),.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.。()化合物 的合成取雷尼镍(,物质的量之比)于装有 乙醇溶液的玻璃反应器中,再向反应器中加入化合物(,),混合溶解。将反应器装入小型高压釜里,扭紧螺丝,通入氢气,换气 次后,保持氢气的压强为 ,升温至 下反应过夜,次日 检测反应的完成。冷却至室温,取出反应器,过滤反应液(注意:保持滤出反应完的 始终有乙醇溶液湿润状态,过滤完后要将滤渣浸泡在酸液中),减压旋蒸,浓缩,获得白色粉末状固体。干燥,称重 ,收率为 。()化合物 或化合物 的合成将化合物(,)溶于()溶液中,混合均匀。再向溶液体系中加入乙酸酐(,),三乙胺(,)和催化剂(,)。将反应液在室温下搅拌 后,向反应体系中加入 溶液淬灭反应,再将反应液 调制中性后,分离有机相,用()萃取水层,第 期 李林强等:()及()氨基,二苯基乙醇的合成合并有机相,用饱和食盐水洗涤有机相(),无水 干燥有机相,减压旋蒸,浓缩,干燥。采取柱层析(,)过柱分离,得到白色固体 或者,收率为 。化合物:.;():,.,:.。化合物:.;():,.,:.;(,):.(,),.(,.,),.(,.,),.(,.,),.(,.,),.(,),.(,);(,):.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.。()化合物 或化合物 的合成将化合物 或化合物(,)溶于()溶液中,混合均匀。再将(,)缓慢加入 溶液中,在室温下快速搅拌 ,减压浓缩后加入 和 的水,再滴加 溶液将溶液 调至中性,分离有机相,水相用 萃取()后合并有机相,用饱和食盐水洗涤(),无水 干燥有机相,减压旋蒸,浓缩,干燥,得白色固体。配制 的 溶液,向上一步得到的白色固体中加入 配置好的溶液,移至 下搅拌 后,用 溶液调 至,分离有机相,水相用乙酸乙酯萃取(),合并有机相,再用饱和食盐水洗涤有机相(),无水 干燥有机相,减压旋蒸,浓缩,干燥,获得淡黄色絮状固体,再用 洗涤(),烘干得到白色固体,收率 。化合物:.;():,.,:.。化合物:.;():,.,:.;(,):.(,),.(,),.(,.,),.(,.,),.(,);(,):.,.,.,.,.,.,.,.,.,.。结果与讨论 氧化反应分析本研究最初简单尝试了多种氧化能力不同的常见氧化剂,许多氧化剂不能得到对应酮的氧化物,例如 试剂和 氧化剂。当尝试使用 氧化剂来氧化反应时,化合物 的收率仅有,且有大量的原料 剩余。进一步调整反应时间和氧化剂的比例发现:化合物 的收率并没有显著地提高,且原料未完全反应。考虑到 氧化操作需要 的苛刻反应条件且需要严格的无水操作,同时反应过程中会产生有毒气体,且收率较低。因此本课题尝试采用易获取的低毒 试剂为氧化剂。在室温条件下,作为溶剂,反应 。采取柱层析方式分离纯化,发现化合物 的收率为。在反应完全时,反应体系中产生了大量的黑色粘稠物,导致分离纯化操作遇到困境。因此,本课题尝试了先将 与粗硅胶粉按质量比 方式混合均匀后,再一起投入反应液中。通过这一操作,反应体系中黑色粘稠液体绝大多数能吸附于粗硅胶粉中,后处理变得更加简易,收率提高至。再通过后续的优化,调整氧化剂与底物比例,发现 当量的 氧化剂能有更好的收率,收率提升至(表)。在上述实验基础上,本课题首先考察了氧化剂种类对反应的影响,确定了理想的氧化剂 试剂后,调整反应体系,使得反应易于操作处理,并能有较好的收率,结果见表。最终,综合考虑下,选择以 试剂作为氧化剂(),与粗硅胶粉质量比 混合均匀,作为溶剂,与原料 室温下搅拌反应,最后通过柱层析方法得到产物。还原反应分析首先,本课题尝试了原料便宜易得且反应操作简便的还原试剂:硼氢化钠()和氢化铝锂(),分别在 下,向装有原料 的甲醇溶液反应瓶中缓慢投入 的 和 的还原剂。投毕后移至室温反应,合 成 化 学 ,表 氧化反应条件优化 氧化试剂氧化剂用量 添加剂(质量比)收率 粗硅胶粉()粗硅胶粉()粗硅胶粉()检测反应进程。作为还原剂还原催化反应,后处理后能得到单一产物,收率达到;而 作为还原剂,反应较混乱,杂质较多,收率较低。将两反应后的还原产物通过 和 检测,均没有对应的非对映异构体。此结果可能的原因是原料 具有前手性位点,并且这类型还原剂具有较强的手性控制,使得在还原过程中只产生单一的构型化合物,无法获取另外的对应构型化合物。因此,考虑到常见的加氢还原金属为 和 这 种方式,本课题尝试用金属加氢。分别采用 物质的量之比的 和 物质的量之比雷尼镍作为催化剂,乙醇为溶剂,反应温度 ,压强控制在 的高压釜内于原料 搅拌反应过夜。反应完成,直接过滤,旋干,得到纯净的产物,这 种还原方法均能得到极高的收率 ,并且通过 和 检测,均能检测到相应的非对映异构体。综合考虑到经济成本等因素,本实验选择 还原剂方法催化还原原料(表)。表 还原反应条件筛选 还原试剂还原剂用量收率 物质的量之比 物质的量之比 由 判断 以及 的比值。(及)氨基,二苯基乙醇收率低的原因分析:首先,在化合物 合成化合物 的还原过程中主要生成 和 构型产物;其次,由于氨基醇极性较大,与 构型以及 与 构型极性差异不大,在柱层析分离纯化过程中存在一定难度,获得高纯度的 以及 的氨基醇有一定损失。结论本文报道了一种以(及)氨基,二苯基乙醇为原料,经过氨基保护、羟基氧化和再还原的方法产生了另一种构型的氨基醇,再继续对羟基保护,就可利用柱层析方法分离出另一种构型。然后通过酸碱条件下分别对保护基团脱除操作,最终制备出 及 构型的 氨基,二苯基乙醇化合物。通过合成路线优化,使得该反应工艺具有原料易得,反应条件易于控制的优点,得到的 及 构型的 氨基,二苯基乙醇化合物可以作为标准品,在科研和工业生产上具有重要的应用价值及前景。参考文献 林军,潘圣强,张从海,等 手性 氨基醇的合成及其在不对称催化中的应用进展 云南民族大学学报:自然科学版,():(,(),():)第 期 李林强等:()及()氨基,二苯基乙醇的合成 龚大春,涂志英,何红华,等 手性氨基醇的绿色催化工艺研究 现代化工,:(,:)沈宗旋,李咏华,秦宏兵,等 不对称硼烷还原合成手性氨基醇 化学研究,():(,():)翁文,周宏英,傅宏祥,等 手性氨基醇在不对称催化中的应用及新进展 有机化学,():(,():),:():,:,:,:,:,:,:,:李月明,范青华,陈新滋 不对称有机反应 北京:化学工业出版社(,:)陶京朝,弓建红,刘玉霞,等,二苯基氨基乙醇的合成与机理研究 郑州大学学报:理学版,():(,():)季少天 手性,氨基醇合成进展 辽宁化工,(,)肖蓉,李若华,崔建国 手性氨基醇的合成及应用 化工技术与开发,():(,():),(,),:,():,():,():,():,:,:,():,()(),:合 成 化 学 ,