基因-环境交互作用对动脉僵硬度影响的家系研究.pdf

论著基因环境交互作用对动脉僵硬度影响的家系研究王雪珩王斯悦彭和香范梦郭煌达侯天姣王梦莹武轶群秦雪英唐迅李 劲陈大方胡永华吴 涛(.北京大学公共卫生学院流行病与卫生统计学系 北京 .重大疾病流行病学教育部重点实验室 北京)摘 要 目的:利用北京房山家系队列研究的基线调查数据探索基因环境交互作用对动脉僵硬度的影响 方法:选取来自北京市房山区 个乡镇的先证者及其亲属作为研究对象以吸烟、饮酒、体重指数()、膳食评分和体力活动作为行为生活方式因素以肱踝脉搏波传导速度()和踝肱指数()作为动脉僵硬度评价指标采用方差组分模型估计动脉僵硬度的遗传度利用极大似然法进行基因型环境交互作用分析 基于基因型环境交互作用分析识别的阳性环境因素进一步选取糖脂代谢通路上的 个基因位点作为候选基因位点利用广义估计方程模型探索基因位点与生活方式间的交互作用对动脉僵硬度的影响 结果:共纳入了来自 个家系的 名研究对象研究对象的平均年龄为.岁男性占比.估计得到 和 的遗传度分别为.(:.)和.(:.)基因型环境交互作用结果显示总体加性遗传效应与年龄、性别、膳食评分和 间存在交互作用分别影响 和 水平 以 作为结局评价指标时 基因上和 基因上的 个单核苷酸多态性()位点均与膳食评分存在交互作用 高遗传风险的个体遵循健康的生活方式能够降低其动脉僵硬程度 以 作为研究终点时、和 基因上的 个 位点与 存在交互作用影响动脉僵硬度水平 对于高遗传风险的个体保持健康的 水平能够有效降低动脉僵硬度水平 结论:本研究利用家系关系观察了基因型健康膳食模式和基因型 交互作用影响动脉僵硬度水平发现 个 位点与二者存在交互作用维持健康的生活方式和健康的 水平能够降低遗传因素对动脉僵硬度的影响为识别动脉僵硬度的环境危险因素、制定人群精准预防控制策略提供了一定的研究基础和思路关键词 血管硬化程度基因环境相互作用生活方式系谱中图分类号 文献标志码 文章编号():./.:(.)基金项目:国家自然科学基金()、北京市自然科学基金()和中国博士后科学基金(、)()()().网络出版时间:网络出版地址:/./.:.:.:().()().()北京大学学报(医学版)().:.(:.).(:.).:.动脉僵硬度是反映动脉弹性及功能的指标之一 伴随年龄增长以及在遗传因素和环境危险因素的共同作用下动脉内层弹力纤维会发生退变、断裂胶原纤维含量增加导致动脉内膜变厚、变硬进而出现动脉僵硬度增加顺应性下降 既往多项研究指出 动脉僵硬度增加能够反映血管功能的改变并会增加高血压、糖尿病、冠心病等多种心血管疾病()的发病风险是 的独立风险预测因子 因此尽早检测动脉僵硬度水平有助于早发现、早识别 高风险人群起到早期预警作用具有重要的公共卫生学意义动脉僵硬度是受到遗传和环境因素共同影响的复杂表型 颈股脉搏波传导速度是目前动脉僵硬度评价的“金标准”但由于其操作复杂目前多采用肱踝脉搏波传导速度()来反映大动脉和中动脉的动脉僵硬程度 除此之外踝肱指数()、增强指数以及脉压差等指标也可用于评价血管结构和功能以反映动脉僵硬度 既往研究表明遗传因素与肥胖、膳食等行为生活方式间存在交互作用影响动脉僵硬程度 但是目前针对动脉僵硬度开展的交互作用研究较为有限现有研究证据仍未能被进一步验证且在中国人群中开展的研究证据较为匮乏因此有待开展相关研究以深入探索交互作用在动脉僵硬中的作用机制基因型环境交互作用()是指总体加性遗传效应与环境的交互作用指不同环境下总体遗传效应对个体发病/性状的作用不同 分析通过统计学分析方法基于有亲缘关系的亲属样本能够在不检测遗传信息的情况下利用亲属信息的结局指标将遗传因素作为整体来评估交互作用的效应大小 探索 交互作用可为定位具有基因环境交互作用的基因位点提供线索 基于 所发现的阳性环境因素来进一步识别具有基因环境交互作用效应的基因位点能重点聚焦于与遗传因素存在交互作用的环境效应避免了因严格的全基因组关联分析()多重检验校正阈值而丢失的潜在阳性信号增加了阳性单核苷酸多态性()位点发现的可能能够进一步提高统计学检验效能和研究效率并能帮助识别交互作用在动脉硬化等病变中的作用模式 因此本研究将利用北京房山家系队列从 入手探索基因型生活方式交互作用对动脉僵硬度的影响并在此基础上进一步挖掘可能与生活方式存在交互作用的基因位点对动脉僵硬度的影响 资料与方法.研究对象研究资料来源于“北方农村地区居民常见慢性非传染性疾病家系队列研究”项目项目选取了北京市房山区具有北方地区典型人口、经济和地理特征的 个乡镇的各行政村作为研究现场 研究采用家系队列的研究设计以家系为单位募集研究对象于 年 月至 年 月对研究对象展开了基线资料收集并于 年 月至 年 月完成了第一次随访调查本研究基于北京房山家系队列研究中的基线调查数据开展纳入了所有符合标准的研究对象及其所在家系 研究对象的纳入标准为:()年龄周岁()家系成员 人()不患有脑卒中、冠心病等心血管疾病()自愿参加并完成问卷调查、体格检查和血生化检测()无重大躯体或精神性疾病可以配合调查 北京房山家系队列研究获得北王雪珩等 基因环境交互作用对动脉僵硬度影响的家系研究京大学生物医学伦理委员会批准()所有研究对象均签署了知情同意书.相关指标及定义研究的基线调查主要包括问卷调查、体格检查、临床检查、血生化指标检测和基因多态性检测 其中问卷调查包括研究对象的一般人口学资料、生活方式危险因素、个人疾病史、家族疾病史、服药史等信息 体格检查包括研究对象的身高、体质量、臀围、腰围等指标身高和体质量采用标准的身高体重计进行测量身高读取精准至.体质量读取精准至.本研究纳入的行为生活方式因素包括吸烟、饮酒、体重指数()、膳食情况和体力活动并基于以上 种生活方式建立了健康生活方式评分其中从不吸烟、从不饮酒、健康膳食评分高于中位数、每周中/高强度体力活动时间高于中位数、位于.范围内的研究对象被认为遵循健康生活方式 若研究对象各项行为生活方式属于健康生活方式则赋 分否则记为 分 将各条目评分相加得到健康生活方式评分总分越高则生活方式越健康(最低 分最高 分)动脉僵硬度以 和 作为检测指标 和 的测量采用日本欧姆龙公司的 全自动动脉硬化检测仪进行以身体左侧和右侧的平均值作为最终测量值纳入统计分析按照血管衰老临床评估与干预中国专家共识的参考标准 /被认为出现动脉僵硬度的病理性升高除此之外本研究还以 作为动脉硬化的另一评价指标据欧洲心脏病学会()的相关指南定义:.为动脉僵硬的正常范围.提示出现动脉僵硬度的可疑性升高.为出现动脉僵硬度的病理性升高本研究收集了研究对象的静脉血样提取 进行基因多态性检测并按以下标准对检测位点进行质量控制:()剔除弱势等位基因频率小于 的()剔除哈迪温伯格()平衡检验 .的 位点本研究共纳入了来自 个基因上的 个候选 位点开展基因环境交互作用分析 首先选取了既往 研究 报道的与动脉僵硬度存在关联的 个 位点分别位于、个基因上此外还纳入了既往基因环境交互作用研究 提示的位于糖脂代谢通路的、/共 个基因上的 个 位点开展分析.统计学分析采用 .软件对研究对象的一般人口学特征、体格检查指标、心血管代谢疾病指标进行描述性分析其中连续变量中正态分布的数据采用平均值 标准差进行描述组间比较采用 检验或方差分析非正态分布的数据则以中位数(四分位数间距)描述组间比较采用 秩和检验分类变量采用频数(百分比)描述组间比较采用 检验采用 .软件进行连续变量的单表型遗传度估计和基因型环境交互作用计算 是描述总体遗传变异在不同水平环境因素间的差异 的无效假设为遗传效应独立于环境暴露水平 则遗传效应与环境水平无 关 的无效检验也可以分为以下两部分:型()无效假设为遗传方差在各环境暴露水平间是一致的即遗传因素的作用强度与环境因素无关型()无效假设为不同环境暴露水平且有相同水平性状的个体间影响性状的基因完全相同 拒绝 无效假设则提示不同环境水平下遗传因素对性状的作用强度不一致即不同环境水平下性状的遗传度不同 拒绝 无效假设则提示不同环境水平下决定性状的基因/基因集间存在差异 本研究中所有假设检验的统计学显著性水平均取.基因环境交互作用分析也在 .软件中进行以家系编码为分组变量采用嵌入家系结构的广义估计方程模型分析基因位点与生活方式危险因素的交互作用 在调整年龄、性别、健康生活方式及教育水平的模型中引入生活方式危险因素与基因位点的相乘交互作用项通过交互作用项 值判断因素之间是否存在交互作用 为避免假阳性结果进一步采用 进行多重检验校正研究共纳入 个基因位点因此假设检验显著性阈值为.北京大学学报(医学版)().结果.基本人口学特征按健康生活方式对研究对象的基线特征进行了描述(表)本研究共纳入了来自 个家系的 名研究对象平均年龄为(.)岁男性占比.健康生活方式评分为 分、分和 分的研究对象分别为、和 名构成比分别为.、.和.健康生活方式评分为 分的研究对象的教育水平显著高于评分为 分的研究对象 另外健康生活方式评分为 分的研究对象中服用降压药、降糖药、降脂药的患者比例均高于评分为 分的研究对象表 研究对象的基线特征 ()(.)(.)(.)()(.)(.)(.)././(/)././.().(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)(.)()(.)(.)(.).()(.)(.)(.).()(.)(.)(.).()(.)(.)(.).()(.)(.)(.).动脉僵硬度评价指标的遗传度估计基于研究对象的家系结构利用极大似然法估计的方差组分模型对 及 的遗传度进行估计估计得到 的遗传度为.(:.)的遗传度为.(:.)验证了总体遗传效应会对 和 水平产生影响同时本研究还发现协变量对二者遗传度的贡献均较小.基因型生活方式交互作用研究我们进一步探索了基因型环境交互作用对动脉僵硬度的影响 结果如图 所示 其中 显示基因型性别(.)和基因型年龄(.)交互作用分别影响 和 水平同时基因型体力活动交互作用影响 的大小(.)提示不同体力活动状态的研究对象遗传因素对 的影响程度差异有统计学意义此外 研究还显示基因型 交互作用对 的影响有统计学意义(.)结果显示基因型性别交互作用对(.)及(.)的影响有统计学意义基因型年龄交互作用(.)对 的影响有统计学意义 对于生活方式危险因素本研究结果显示基因型健康膳食评分(.)间的交互作用会影响 水平而基因型 交互作用(.)会影响 的水平提示随着研究对象健康膳食评分和 间的差异增加影响 和 的基因或基因集间存在显著差异.糖脂代谢通路候选基因位点与健康膳食模式和 间的交互作用 分析提示遗传因素与膳食模式和王雪珩等 基因环境交互作用对动脉僵硬度影响的家系研究 间 存 在 交 互 作 用 分 别 影 响 和 水平提示随着研究对象健康膳食评分或 间差异的增加影响 或 的基因或基因集间存在差异因此本研究进一步探索了可能与健康膳食模式和 间存在交互作用的基因位点 .图 基因型环境交互作用研究对动脉僵硬度的影响 本研究中纳入基因环境交互作用分析的 个 位点均符合基因位点的质量控制标准 基因环境交互作用分析后我们首先发现了 个与膳食模式间存在交互作用的基因位点(表)在调整年龄、性别模型后结果显示在不遵循健康膳食模式的研究对象中位于 基因的 和位于 基因上的 位点每增加一个风险等位基因动脉僵硬度出现可疑性升高的风险将分别增加 (交互作用 .)和(交互作用 .)但上述两个位点并未通过 多重检验校正当以 作为结局评价指标时本研究结果显示 个 位点与 间存在交互作用改变动脉僵硬度出现可疑性升高的风险(表)其北京大学学报(医学版)().中 基因上的 位点、基因 上 的 以 及 基 因 上 的 位点与 间存在交互作用 按研究对象 水平的三分位数将个体的 水平分为低三分位数()、中三分位数()及高三分位数()三组 研究结果显示在 低、中、高三分位数组中上述位点每增加一个风险等位基因动脉僵硬度出现可疑性升高的风险将会增加其中 基因的 位点通过了多重检验校正表 基因位点与健康膳食模式交互作用对 的影响 /.(.).(.)./.(.).(.).(