聚集诱导发光分子作为光敏剂的研究进展_莲花.pdf

收稿日期:2 0 2 2-1 1-1 3基金项目:内蒙古医科大学校级青年培育项目;编号:Y K D 2 0 2 1 QN 0 3 7。作者简介:莲花(1 9 8 0-),女,内蒙古呼伦贝尔人,硕士,实验师。研究方向为:超分子化学。通讯作者:王惠荣(1 9 9 4-),女,内蒙古呼和浩特人,硕士,助教,主要研究方向为:超分子药物化学。聚集诱导发光分子作为光敏剂的研究进展莲 花,格根塔娜,杜艳青,张舒婷,王惠荣*(内蒙古医科大学 药学院,内蒙古 呼和浩特 0 1 0 1 1 0)摘要:具有聚集诱导发光(A I E)特性的光敏剂(P S s)是目前在光动力疗法中的研究热点。四苯乙烯(T P E)和三苯胺(T P A)是A I E分子中典型结构单元,通过引入吸电子基团或改变侧链极性、链长、共轭性等结构修饰,不仅能有效提高P S s的活性氧(R O S)产率,而且还会改变其生物相容性、组织穿透能力等。这在肿瘤诊疗和抗菌中有潜在的应用价值。综述了近五年以四苯基乙烯或三苯胺为母核的A I E-P S s分子的研究进展,希望为今后A I E-P S s的研究提供思路。关键词:A I E;光敏剂;四苯基乙烯;三苯胺;活性氧中图分类号:O 6 4 4.1 文献标识码:A 文章编号:1 0 0 6-7 9 8 1(2 0 2 3)0 4-0 0 0 7-0 6 光动力疗法(P h o t o d y n a m i cT h e r a p y,P D T)是一种高效的抗肿瘤或灭菌的新型治疗手段,依赖于光介导的光敏剂(P h o t o s e n s i t i z e r s,P S s)激活产生活性氧(R e a c t i v eO x y g e nS p e c i e s,R O S),使肿瘤细胞严重受损而调亡1-4。与此同时,正常组织也会有一定的损伤,因此,研究者们从研究P S s对肿瘤细胞强靶向性和在癌细胞细胞器特异性合成或释放两个方面来攻克P S s的高度癌细胞特异性这一难题5。P S s性能好坏直接影响P D T的效果。聚集诱导发光(A g g r e g a t i o n-i n d u c e dEm i s s i o n,A I E)分子具有聚集发光强的优点,代表性分子有四苯基乙烯(T e t r a p h e n y l e t h e n e,T P E)和 三 苯 胺(T r i p h e n y l-a m i n e,T P A)6-8。A I E分子聚集后分子自身旋转受限,有效阻止-堆积,将吸收的光能转化成辐射能 使 荧 光 增 强,这 不 仅 利 于 生 物 成 像 且 产 生R O S9-1 1。因此,研究者们致力于开发出在近红外区成像且R O S产率高,光稳定性和生物相容性良好的P S s1 2。基于此,本文总结了近五年T P E和T P A两类A I E光敏剂(A I E-P S s)分子的结构修饰对1O2产率的影响,介绍了在P D T中的应用,期望为高效A I E-P S s的开发提供思路。1 A I E分子作为光敏剂的研究进展目前已报道大量的A I E-P S s,在A I E核心单元中合理地引入电子给体和电子受体基团后形成给受体(D-A)效应,使其在近红外区有吸收,用于成像引导癌细胞消融和细菌杀灭1 3-1 5。1.1 基于四苯基乙烯的A I E-P S sT P E是富电子共轭体系,可作为电子给体,为构建具有A I E活性的P S s的典型结构单元,将通过侧链取代基引入电子受体,如氰基、吡啶盐等。研究者们通常会通过侧链扩展共轭体系,尽可能使P S s在近 红 外 区 有 较 强 的 吸 收,增 加 组 织 穿 透能力8,1 6。以T P E为母体,引入阳离子基团使P S s具有良好的 两 亲 性 和 图 像 导 向 的 消 灭 病 原 体 的 能 力。2 0 2 0年,X i o n g等1 7以3个甲氧基为给电子体、吡啶鎓阳离子为电子受体合成了噻吩桥联的D-A结构的近红外A I E-P S s(阴离子分别是I-和P F6-)(如图1左),R O S生成效率分别为8 9%和9 3%,经H e L a细胞验证得对P D T途径中的癌细胞消融效果显著。此外,Z h a n g等1 8合成与之结构相似的T P E衍生物(如图1右)作为谷胱甘肽激活P S s,侧链是由二硫键连接二茂铁和乙烯基吡啶鎓阳离子组成。二茂铁作为猝灭剂可阻断T P E P Y-S F c的荧光和单线态氧的生成。当加入谷胱甘肽后,二硫键被裂解形成-X S H,进而产生高红色荧光和强1O2。7 2 0 2 3年第4期内蒙古石油化工图1 A I E-P S sT P E P y-I、T P E P y-P F 6和T P E P Y-S F c的结构 最近,B a i1 3以同样的D-A效应理念,制备了纳米结构的自组装两亲性A I E-P S sT P E T P-T G(如图2)。吡啶盐使其具有两亲性和线粒体靶向能力,且亲水的三甘醇(T G)基团增加了水溶性,同时也保护了A I E核心不受外界水环境的影响,增强了纳米聚合体的稳定性。此外,还制备了不含T G尾的T P E T P-M e。两种A I E-P S s自组装纳米聚集体均具有 近 红 外 发 射 特 征。相 对T P E T P-M e而 言,T P E T P-T G有更好的光稳定性和生物相容性且1O2产率是前者的1.5倍,是图像引导的线粒体靶向光动力消融癌细胞和细菌杀灭的良好P S s。图2 A I E-P S sT P E T P-T G和T P E T P-M e的结构式 开发与功能化荧光材料相关的新型分子框架的研究中,侧链长度对荧光材料的性能和应用也有重大影响。T a n g等1 9合成了四种吡啶功能化的四苯乙烯盐(如图3左),具有不同长度的脂肪链(n-C3H7,n-C6H1 3,n-C9H1 9和n-C1 2H2 5)。阳离子部分烷基链增长使荧光原的疏水作用增大,使分子内旋转受限且在水介质中形成更紧密的聚集体,从而导致分子荧光增强。因此脂肪链C9和C1 2分子的荧光强度更显著。另外,C h a i等2 0合成结构相似P S s(如图3右),不仅能同时靶向脂滴和线粒体,还能在细胞内停留时间超过7天。图3 A I E-P S sT P E P y-1到T P E P y-4及T P E-P y-OH的结构1.2 基于三苯胺的A I E-P S sT P A以氮原子为中心,苯环可以绕氮原子自由旋转。这类分子在聚集态或固态时防止分子间剧烈-堆积作用以及分子旋转受限,减少聚集,从而能够体现A I E性能2 1-2 3。分子中心氮原子使苯基对位活化,氢原子很容易被取代,引入吸电子基或增加共轭程度都会增加P S s的1O2产率或近红外光谱吸收范围。8 内蒙古石油化工2 0 2 3年第4期 T P A本身具有很强的给电子能力,通过与吸电子基团 相 结 合 形 成D-A结 构 可 实 现 电 荷 转 移。Z h a n g等2 4以三苯胺和不同链长的烷基吡啶盐经过K n o e v e n a g e l缩合得到5种A I E-P S s(如图4)。该分子阳离子部分烷基链越长,1O2产率越高,如引入苯环和双键等扩展共轭性后也提高了1O2产率。图4 A I E-P S sT L 1 C到T L 8 C的合成路线 T P A中氮原子对位的3个苯环上的氢活性较高,容易发生芳环的亲电取代反应。W a n g等2 5合成了以二苯并噻吩为桥的三种“V”型P S s(如图5)。随着硫桥上氧原子数目的增加,噻吩受体部分的电子能力增强,1O2产率相应增加近2 0倍。且S F 2 O-2 T P A对蛋白质的亲和力高,在光照下能有效杀灭金黄葡萄球菌。图5 三种二苯并噻吩桥联的A I E-P S s结构 过渡金属配合物也有较高的1O2生成能力。Z h a n g等2 6得到第一个多核A I EI r(I I I)配合物的纳米粒子(n a n o p a r t i c l e s,N P s)A I E-N P s(如图6)。该类化合物的1O2产率随金属中心数目的增多而提高,能有效抑制肿瘤生长。除了可激活光敏作用外,最小化治疗副作用的另一种策略是在细胞摄取前体和催化剂后,由前体在特定细胞 内原位合成 抗癌药物(如 化 学 药 物、P S s),这样局部药物进行相应的治疗可降低脱靶毒性,但是原位药物合成在实际应用中存在很大局限性2 7-3 0。2 0 2 1年,W a n g等3 1对此提出了新的方案,报道了在癌细胞中通过点击反应合成的线粒体靶向的P S s(如图7),具有A I E特征的图像导向作用。分子中的季铵和吡啶单元不仅增加了P S s的水溶性,而且有线粒体靶向特性,放大了R O S介导的细 胞 杀 伤 效 果。在 光 照 射 下,线 粒 体 靶 向T P AT r z P y-3+发出明亮的红色荧光产生1O2,通过图像引导切除癌细胞。9 2 0 2 3年第4期莲 花等 聚集诱导发光分子作为光敏剂的研究进展图6 三种不同数量金属铱(I r(I I I)偶联A I E-P S s的结构图7 A I E-P S sT P A T r z P y-3+的结构2 结论与展望本文总结了以T P E和T P A为基本单元的不同结构修饰的A I E-P S s分子的研究,通过引入D-A效应解决激发波长短和R O S生成效率低的问题。此外,A I E-P S s本身的结构对P D T疗效具有影响,随着烷基链的长度增加1O2产率也升高,等等。这些方法拓宽了有机小分子在P D T领域的应用范围。虽然A I E材料已经在该领域取得了一些突破。但是,P S s存在激发波长太短的弊端,活性氧寿命短和扩散距离有限的问题,产生的1O2无法到达深部组织,限制了其在临床的应用5,1 2,3 2。仍需要进一步对A I E-P S s的结构、性质关系等进行详细的研究,以期设计出生物相容性好,近红外光响应性的诊疗一体的P S s。参考文献1 许皓,栾萍,O h u l c h a n s k y yT Y,等,-淀粉样蛋白斑块的无标记成像及光动力降解J,中国激光,2 0 2 0,4 7(2):3 4 0-3 4 8.2 赵菊花,庄化迪,刘顺英,等.注射氨基酮戊酸光动力疗法对大鼠痤疮样炎性结节模型的疗效及组织病理学影响J,中华皮肤科杂志,2 0 2 0,5 3(8):6 4 0-6 4 3.3 K i m HJ,Y o o nJ,K i m HK,e t a l.U p c o n v e-r t i n g n a n o p a r t i c l e-c o n t a i n i n g e r y t h r o c y t e-s i z e d h e m o g l o b i n m i c r o g e l s t h a t g e n e r a t eh e a t,o x y g e na n dr e a c t i v eo x y g e ns p e c i e s f o rs u p p r e s s i n g h y p o x i ct u m o r sJ,B i o a c t i v eM a t e r i l s,2 0 2 2,2 2(2 0 2 3):1 1 2-1 2 64 W a n gY,X uS,S h iL,e ta l.C a n c e r-C e l l-A c t i-v a t e d i ns i t uS y n t h e s i so fM i t o c h o n d r i a-T a r-g e t i n gA I EP h o t o s e n s i t i z e rf o rP r e c i s eP h o-t o d y n a m i cT h e r a p yJ,A n g e wC h