扩大供心来源的最新研究进展_袁顺.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation综述扩大供心来源的最新研究进展袁顺王志维【摘要】随着心脏移植手术技术逐步成熟、免疫抑制药广泛使用以及器官分配系统完善，供心来源不足已成为制约临床心脏移植发展的瓶颈，如何扩大供心来源是亟待解决的科学难题。近年，随着科学技术的发展以及新型技术的应用，移植界就如何扩大供心来源取得了许多突破性的进展，许多研究成果已逐步实现临床转化，推动了临床心脏移植的发展。因此，本文就扩大供心来源的最新技术及策略进行综述，重点探讨器官保存技术、边缘供心使用、异种移植、人工心脏以及生物人工心脏在缓解供心短缺中的作用，概述扩大供心来源当前所面临的挑战和未来方向，以期为临床心脏移植的进一步发展提供参考。【关键词】心脏移植；心力衰竭；供者短缺；器官保存；边缘供心；异种移植；人工心脏；生物人工心脏【中图分类号】R617，R541【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0016-07【Abstract】With gradual maturity of surgical technique of heart transplantation,extensive use of immunosuppressants and the improvement of organ distribution system,the shortage of donor heart has become a bottleneck issue restricting the development of heart transplantation in clinical practice.How to expand the donor pool for heart transplantation remains to be urgently solved.In recent years,with the development of science and technology and the application of new technology,groundbreaking progresses have been made on how to expand the donor pool for heart transplantation within the transplantation community.Multiple research results have been gradually translated into clinical practice,driving the development of heart transplantation in clinical settings.In this article,the latest technologies and strategies to expand the donor pool for heart transplantation were reviewed,the roles of organ preservation technology,use of marginal donor heart,xenotransplantation,artificial heart and bioartificial heart in alleviating the shortage of donor heart were investigated,and existing challenges and future directions to expand the donor pool for heart transplantation were summarized,aiming to provide reference for subsequent development of heart transplantation in clinical practice.【Key words】Heart transplantation;Heart failure;Donor shortage;Organ preservation;Marginal donor heart;Xenotransplantation;Artificial heart;Bioartificial heartDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.016基金项目：国家自然科学基金（82070481）作者单位：430060 武汉，武汉大学人民医院心血管外科作者简介：袁顺（ORCID：0009-0000-3019-2435），博士研究生，研究方向为心脏移植，Email：通信作者：王志维（ORCID：0000-0001-5643-9344），医学博士，主任医师，研究方向为心脏移植，Email：Latest research progress on expansion of the donor pool for heart transplantation Yuan Shun,Wang Zhiwei.Department of Cardiovascular Surgery,Peoples Hospital of Wuhan University,Wuhan 430060,ChinaCorresponding author:Wang Zhiwei,Email:心力衰竭（心衰）是威胁全人类生命健康最主要的疾病之一，也是全世界面临的公共卫生难题，心脏移植已成为终末期心衰患者最有效的治疗措施。随着心脏移植手术技术逐步成熟、免疫抑制药广泛使用以及术后监测技术优化，心脏移植受者术后 1 年生存率高达 85%93%，总体中位生存期为 12.5 年1。然而，供心短缺依旧是制约心脏移植发展的关键因素。近年来，随着科学技术的发展以及新型技术的应用，移植586第 14 卷器官移植界就如何解决供心短缺问题取得了许多突破性进展。本文就以上进展和未来可能的发展方向展开论述，重点探讨供心保存技术、边缘供心使用、异种移植、人工心脏以及生物人工心脏最新研究进展。1 供心保存随着器官分配系统的完善，供心分配具有更广泛的地域共享，以提高供心使用效率，缓解供心短缺。然而远距离获取供心，会延长冷缺血时间，加重移植后缺血-再灌注损伤（ischemic-reperfusion injury，IRI），影响预后2。随着对移植器官 IRI 认识的不断深入，移植界对器官保存技术进行深入探究，相继开发了静态冷保存（static cold storage，SCS）、低温机械灌注（hypothermic machine perfusion，HMP）以及常温机械灌注（normothermic machine perfusion，NMP）等新型器官保存技术，为器官移植提供了有效保障。1.1 静态冷保存因技术要求简单、运送相对容易，SCS 技术仍是供心保存的首选方法3。热缺血会导致细胞内乳酸堆积、蛋白水解以及脂质的过氧化反应4。低温环境下，分解反应大幅度减慢，器官温度从 37 降至 0，其新陈代谢率降低 1213 倍5。传统上，维持低温的方法是在绝缘的血管中使用冰块，但没有针对性的温度控制，从而使心肌暴露在变化的温度条件下，这种保存方法易引起心肌损伤。对此，2018 年，一种创新的心脏运输系统 Paragonix SherpaPak 问世6。Paragonix SherpaPak 提供了一个温度和压力可控的无菌环境，可以保持目标温度在 48，而不用将供心靠近冰块，以防止细胞损伤。该系统显示温度数据，并在整个运输过程中保持恒定的压力，目前已广泛应用于供心保存。1.2 低温机械灌注SCS 通过降低心肌温度，将心脏对氧气和能量的需求降至最低。然而，持续的代谢活动迫使心肌细胞进行无氧呼吸，导致细胞酸中毒和能量应激。HMP通过提供富含氧和营养的低温灌注液，纠正心肌细胞酸中毒以及能量应激7。动物实验表明，使用 HMP进行保存的心脏收缩功能明显优于使用SCS的心脏8。HMP 保存的心脏能够通过有氧代谢产生足够的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），不发生能量应激和组织酸中毒，因此具有更加完整的内皮和心肌细胞结构。近期，Nilsson 等9进行了一项比较 HMP和传统 SCS 的心脏移植临床试验，结果显示 HMP组供心的中位保存时间为 223 min，较 SCS 组的 194 min 长，6 例接受 HMP 保存供心移植的受者均存活了 6 个月以上，优于接受 SCS 组。这些研究证明了在心脏移植中使用 HMP 保存供心是安全且可能有益的。虽然 HMP 保存技术明显优于 SCS，但 HMP容易引起供心水肿及术后舒张功能严重受损10，这也是限制其临床应用的主要障碍。HMP 引起供心水肿可能与灌注压高、灌注渗透压低有关，但具体机制仍不清楚。因此，仍需要开展大量研究逐步阐明 HMP引起供心水肿的具体机制，并对其灌注速度、温度以及灌注液成分等具体参数进行调整。1.3 常温机械灌注为了克服 HMP 在保存供心中的不足，移植界不断探索，创建了 NMP 系统，而后基于此概念开发了 Transmedic 器官维护系统（Organ Care System，OCS）11。随着临床前研究的不断开展与完成，第 1 台体外温血机械灌注机 OCS 也由此诞生并逐步走向临床。它使用预先配制的灌注液和来自供者的新鲜血液，34 常温持续稳定地灌注供心，并允许供心在体外无菌室内搏动，减轻供心 IRI。另一方面，该系统还能帮助医师在移植之前评估心脏功能，以确定是否适合移植12。此外，该系统还为体外靶向治疗供心提供了可靠的平台，研究发现在 NMP 液中加入小干扰 RNA，可阻断炎症相关通路，改善心脏移植预后13。鉴于 NMP 系统的独特优势，该系统已在美国、欧洲、澳大利亚等地区使用。205 例患者接受了 OCS 维护的供心，30 d 生存率为 93%，明显优于 SCS14-16。不过，NMP 技术复杂，需要花费较多人力物力，目前的临床证据尚不足以支持 NMP 取代 SCS。因此，仍需要开展大量研究逐步摸索机械灌注的流速、温度、氧合等具体参数以及建立 NMP 专业团队。但不管如何，NMP 在供心保存尤其是边缘供心保存仍具有巨大的应用潜力。2 边缘供心随着器官保存技术以及免疫抑制药的发展，适当放宽供心纳入标准、接受边缘供心已成为缓解供心短缺的有效途径。边缘供心主要包括心脏死亡器官捐献（donation after cardiac death，DCD）供心、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）阳性供心、新型冠袁顺等扩大供心来源的最新研究进展第 4 期587状病毒感染供心、功能及结构异常供心、老年供心、供受者大小不匹配供心等。目前，欧美等发达国家研究表明，边缘供心使用效果令人满意，积极开拓边缘供心可增加可用供心约20%，有助于缓解供心短缺17。随着更多研究的开展，边缘供心的使用将会在更多的国家进行。2.1 心脏死亡器官捐献供心近年，随着 NMP 供心保存技术的发展，移植界对扩大使用 DCD 供心产生了浓厚的兴趣。心脏死亡是指供者不可逆的心脏骤停，而不符合脑死亡的标准。当前，得益于 NMP 技术的发展，DCD 供心已经在欧美等地区进入了早期临床试验阶段，结果令人振奋。从 2015 年至 2020 年，英国一中心进行了 79 例 DCD心脏移植，结果发现与脑死亡器官捐献心脏移植相比，受者 30 d 和 1 年生存率差异无统计学意义18。另一项来自澳大利亚的研究发现，DCD 心脏移植最初需要较多的体外膜肺氧合支持，但移植术后 1 周可恢复到正常的心室功能14。近期，美国器官资源共享网络（United Network for O