哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制...官移植受者病毒感染中的作用_杜春恺.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂是目前器官移植术后应用较为广泛的免疫抑制药，主要包括西罗莫司（雷帕霉素）和依维莫司。mTOR 抑制剂除应用于维持性免疫抑制治疗外，还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见的并发症之一，目前临床可应用的抗病毒药物种类较少且疗效欠佳，临床普遍采取降低免疫抑制强度的方式进综述哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用杜春恺朱一辰林俊【摘要】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂是目前器官移植受者术后常用的免疫抑制药，主要包括西罗莫司（雷帕霉素）和依维莫司。mTOR 抑制剂除通过抑制 T 细胞增殖达到免疫抑制作用外，还具有抗衰老、抗肿瘤、抗病毒感染等多种潜在作用。病毒感染是器官移植术后最常见并发症之一，目前抗病毒治疗的方法较为有限且疗效欠佳。本文对 mTOR 通路在病毒感染中的作用、常见 mTOR 抑制剂的作用机制及 mTOR 抑制剂在不同病毒感染中的作用进行综述，旨为 mTOR 抑制剂在器官移植受者的临床应用及后续研究提供参考。【关键词】哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂；西罗莫司（雷帕霉素）；依维莫司；巨细胞病毒；新型冠状病毒；甲型流感病毒；BK 病毒；爱泼斯坦-巴尔病毒【中图分类号】R617，R373【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0018-07【Abstract】At present,mammalian target of rapamycin(mTOR)inhibitors are commonly-used immunosuppressive drugs after organ transplantation,including sirolimus(rapamycin)and everolimus.mTOR inhibitors not only exert an immunosuppressive effect by inhibiting T cell proliferation,but also possess multiple potential functions,such as anti-aging,anti-tumor and anti-virus infection,etc.Virus infection is one of the most common complications after organ transplantation.Current anti-viral treatments are limited and yield poor efficacy.In this article,the role of mTOR pathway in virus infection,the mechanism of common mTOR inhibitors and the role of mTOR inhibitors in different types of virus infections were reviewed,aiming to provide reference for clinical application and subsequent research of mTOR inhibitors in organ transplant recipients.【Key words】Mammalian target of rapamycin inhibitor;Sirolimus(rapamycin);Everolimus;Cytomegalovirus;SARS-CoV-2;Influenza A virus;BK virus;Epstein-Barr virusDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.018基金项目：北京市自然科学基金（7192043）作者单位：100050 北京，首都医科大学附属北京友谊医院泌尿外科作者简介：杜春恺（ORCID：0000-0001-7689-7465），硕士研究生，研究方向为泌尿外科，Email：通信作者：林俊（ORCID：0000-0002-68847-7150），博士，主任医师，研究方向为泌尿外科，Email：The role of mammalian target of rapamycin inhibitor in virus infection of organ transplant recipients Du Chunkai,Zhu Yichen,Lin Jun.Department of Urology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing 100050,ChinaCorresponding author:Lin Jun,Email:杜春恺等哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂在器官移植受者病毒感染中的作用第 4 期599行治疗，然而这种治疗方法会增加受者排斥反应的风险，因此 mTOR 抑制剂的抗病毒作用备受关注。本文回顾并总结了 mTOR 抑制剂在器官移植受者最常感染的几种病毒以及近期备受关注的呼吸道病毒中的抗病毒作用，分别从体内、体外研究方面阐述 mTOR抑制剂抗病毒的效果与机制，以供临床参考。1 mTOR通路在病毒感染中的作用mTOR 是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。mTOR、mTOR 调节相关蛋白（Raptor）、哺乳动物致死基因和 SEC13 protein 8（mLST8）等共同组成 mTOR 复合物 1（mTORC1）；mTOR 与雷帕霉素不敏感伴侣蛋白（Rictor）、mLST8 和哺乳动物应激激活蛋白激酶相互作用蛋白 1（mamalian stress-activated protein kinase-interacting protein，mSIN1）等共同组成 mTOR 复合体 2（mTORC2）1-2。mTORC1 与 mTORC2 间存在多种反馈调节机制1。mTORC1 与 mTORC2 共同参与了磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphoinositol-3-kinase，PI3K）/蛋 白 激 酶 B（protein kinase，Akt）/mTOR 通路（图 1）。目前普遍认为 PI3K/Akt/mTOR 通路参与了细胞增殖、生长、代谢等多种过程，并涉及多种疾病的发生与进展过程，如恶性肿瘤、神经系统疾病、免疫系统疾病、病毒感染等3-8。在病毒感染方面，不同种类的病毒在 PI3K/Akt/mTOR 通路中有不同的作用靶点与作用方式，并通过多种途径控制 mTOR 信号的传导，如刺激 PI3K、激活 Akt、使下游靶标磷酸化等9-11。目前作用于 PI3K/Akt/mTOR 通路的药物较多，大多处于临床研究阶段，其中 mTOR 抑制剂在临床中的应用最为成熟，因此使用 mTOR 抑制剂抑制 mTOR 的活性成为了研究经 PI3K/Akt/mTOR 通路抵抗病毒感染的重点之一。2 常用mTOR抑制剂的作用机制目前临床中常用的 mTOR 抑制剂主要有雷帕霉素与依维莫司12。雷帕霉素与 FK506 结合蛋白 12（FK506 binding protein 12，FKBP12）结合形成复合物，进而与 mTOR 上的 FKBP12-雷帕霉素结合结构域结合13，从而抑制 mTOR 的活性。雷帕霉素通过抑制mTORC1的活性，阻断细胞周期从G1期向S期进展14，进而抑制 T 细胞增殖15，达到免疫抑制的作用。而在 mTORC2 中，Rictor 与 mSIN1 在空间结构上阻止了雷帕霉素与 FKBP12 复合物及 FKBP12-雷帕霉素结合结构域结合，因此雷帕霉素不具有对 mTORC2的抑制作用13。尽管如此，也有研究发现在肝脏、脂肪、肌肉等部分器官中，长时间使用雷帕霉素后也可以影响 mTORC2 的活性，而在肾脏、胃、胸腺等器官中未发现长期使用雷帕霉素对 mTORC2 的影响16。这种现象可能是由于在长期雷帕霉素治疗中，细胞中的mTOR 和雷帕霉素与 FKBP12 的复合物相结合，从而导致 mTORC2 的生成减少13。依维莫司是雷帕霉素的一种衍生物，具有与雷帕霉素相似的作用机制。依维莫司不仅与 FKBP12 结合并抑制 mTORC1 的活性，同时也具有抑制 mTORC2 活性的作用。3 mTOR 抑制剂在不同病毒感染中的 作用3.1 巨细胞病毒mTOR 抑制剂抑制巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）感染的作用最早发现于 2007 年 Ekberg 等17的一项临床研究中。在这项研究中对比了使用不同剂量环孢素、低剂量他克莫司与低剂量雷帕霉素的肾移植受者 CMV 感染的情况，发现在供者 CMV 感染率无显著差异的前提下，使用低剂量雷帕霉素的肾移植受者感染 CMV 的比例低于使用环孢素和他克莫司的受者。最开始普遍认为是由于雷帕霉素的免疫抑制强度较弱导致 CMV 感染率偏低，之后随着研究的深入PI3KPIP3PIP2西罗莫司（仅部分组织）西罗莫司依维莫司mTORC2mTORC1mSIN1mTORmTORRictorRaptorProtor1/2PRAS40DeptorDeptormLST8mLST8PDK1AktTSC1/2Rheb注：表示抑制 表示促进。图 1 PI3K/Akt/mTOR 通路简介Figure 1 Introduction of PI3K/Akt/mTOR pathway600第 14 卷器官移植逐渐发现mTOR抑制剂本身具有抗CMV感染的作用。在近期一项纳入了 6 211 例受者的 meta 分析中，使用基于 mTOR 抑制剂的免疫抑制方案的肾移植受者CMV 感染风险显著低于使用基于钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）类药物的肾移植受者18。此外，有研究证实在移植术后 1 个月将 CNI 类药物更换为 mTOR 抑制剂也可降低受者后续的 CMV 感染风险19。无论是单独使用 mTOR 抑制剂或是 mTOR抑制剂与 CNI 类药物联合使用，均可降低患者 CMV感染风险20-21。其中有研究认为依维莫司联合 CNI类药物降低 CMV 感染风险的效果最佳20。在临床中mTOR 抑制剂抗 CMV 感染的作用较为明确，但其作用机制尚不清晰。有部分研究认为 mTOR 抑制剂抗CMV 感染的机制与免疫系统有关。有研究发现雷帕霉素一方面可以抑制幼稚 T 细胞，从而达到免疫抑制的效果；另一方面可以通过改善 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）信号传导的方式增强抗原特异性 T细胞的功能，进而达到抗感染与抗肿瘤的作用22-23。在 PI3K/Akt/mTOR 通路方面，有研究认为 CMV 通过两种 CMV 即时早期蛋白 IEP72 和 IEP86 促进 Akt的磷酸化，进而激活 mTORC19。此外也有研究发现CMV 中的 UL38 蛋白既有增加 mTORC1 活性的作用，也有通过抑制 TSC2 活化进而抑制 mTORC1 活性的作用9。3.2 新型冠状病毒新型冠状病毒（SARS-CoV-2）于 2019 年首次出现并导致了较高的感染率与病死率。目前仍然缺乏有效治疗 SARS-CoV-2 的手段。中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）与 SARS-CoV-2 同为冠状病毒，因此很多人认为 PI3K/Akt/mTOR 通路在抗 SARS-CoV-2感染中作用与其在 MERS-CoV 复制过程中的作用较为相似。Kindrachuk 等24的研究显示，在 PI3K/Akt/mTOR 通路中，mTOR 主要参与了 MERS-CoV 的复