2-(吡啶-3-基)-2H...吲唑-4-羧酸的新合成方法_孙鹏.pdf

农 药AGROCHEMICALS孙鹏,邢阳阳,胡堂路,等.2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法J.农药,2023,62(7):482-485.doi:10.16820/j.nyzz.2023.4014收稿日期：2023-03-16，修返日期：2023-04-17基金项目：青岛市科技创新高层次人才团队引进计划(19-9-2-2-wr)作者简介：孙鹏(1989)，男，博士，工程师，山东胶州人，主要从事新农药创制与合成研究。E-mail：。2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法孙 鹏，邢阳阳，胡堂路，孟维康，谭兴武，滕洪胜，杨春河(海利尔药业集团股份有限公司，山东 青岛 266109)摘要：目的开发杀虫剂indazapyroxamet中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成路线。方法从2-甲基-3-硝基溴苯出发，经过甲基氧化、缩合等过程得到邻硝基亚胺中间体，以三正丁基膦还原环化得到关键的2H-吲唑母核。随后经过插羰反应和水解反应得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸。结果整条路线有5步反应，总收率47%。结论该路线新颖、原材料易得、条件温和、收率高，避免了使用危险的叠氮化钠，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。关键词：indazapyroxamet；2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸；合成中图分类号：TQ460.3文献标志码：A文章编号：1006-0413(2023)07-0482-04Novel synthesis method of 2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acidSUN Peng,XING Yangyang,HU Tanglu,MENG Weikang,TAN Xingwu,TENG Hongsheng,YANG Chunhe(Hailir Pesticides and Chemicals Group Co.,Ltd.,Qingdao 266109,Shandong,China)Abstract:Aims This study aims to develop a new route to synthesize intermediate of indazapyroxamet,2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid.Methods Commercially available 1-bromo-2-methyl-3-nitrobenzenewas used as the raw material to afford ortho-imino-nitrobenzene products via methyl oxidation and condensation.2H-indazoles framework was synthesized undergoing reductive cyclization promoted by tributyl phosphine,then2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid was obtained through palladium-catalyzed carbonylation andhydrolyzation.Results An efficient synthetic approach was developed in 5 steps with an overall yield of 47%.Conclusions The novel route using commercially available starting materials and mild conditions,resulting in a highyield and avoiding the use of dangerous sodium azide,is convenient for industrial production.This route also providestechnical support for research and development of new pesticides of this kind.Key words:indazapyroxamet;2-(pyridin-3-yl)-2H-indazole-4-carboxylic acid;synthesis吲唑(indazole)，又名苯并吡唑(benzopyrazole)，是一类10 电子的氮杂芳香环体系。吲唑具有3种异构体，分别是1H-吲唑、2H-吲唑和3H-吲唑(见图1)。3H-吲唑不属于共轭体系，不符合休克尔(Hckel)规则，不具有芳香性，结构不稳定，因而研究较少。1H-吲唑和2H-吲唑均具有芳香性，可以稳定存在，其衍生物的合成和研究较多。因1H-吲唑的苯环部分具有完整的芳香性，比2H-吲唑更稳定，根据计算2者转换能量差为2.3 kcal/mol1。2H-吲唑结构特殊，通常具有较好的生物学活性，并广泛存在于药物分子中。例如尼拉帕尼(niraparib，见图2)2017年获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗卵巢癌2。Indazapyroxamet是2021年公开的新型杀虫剂，最早由杜邦公司发现，后由富美实(FMC)公司进行商业化开发，其CAS登录号为1689545-27-4，结构式见图2。Indazapyroxamet对粉虱、蓟马、棉蚜和叶蝉等害虫具有较高活性，预计于2035年后专利过期。Indazapyroxamet独特的2H-吲唑骨架结构与现有杀虫剂均不同，有望得到具有全新作用机制的农药新种类3。在indazapyroxamet的合成中，最关键的是2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)的合成。目前，文献报道了3条关于该中间体的合成路线。图1吲唑的异构体第62卷第7期2023年7月Vol.62,No.7Jul.2023第7期文献报道的第1条合成路线见图34：从2-醛基-3-硝基苯甲酸甲酯(1)出发，与3-氨基吡啶(2)缩合生成席夫碱(3)后，再与叠氮化钠反应环化得到中间体(4)，最后水解得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。然而该路线中原料(1)无商品化试剂，合成困难，成本较高，且需要用到易制爆、剧毒的叠氮化钠，在放大过程中存在安全隐患，不易工业化。文献报道的第2条合成路线见图45：从2-溴-6-氟苯甲醛(6)出发，与3-氨基吡啶(2)缩合生成席夫碱(7)后，再与叠氮化钠加热环化得到4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)。该中间体在钯催化条件下与氰化锌反应得到含氰基的吲唑中间体(9)，最后在碱性条件下水解得到关键中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。该路线虽然克服了原材料的来源问题，但是在该路线中不但使用了易制爆、剧毒的叠氮化钠，而且还使用了剧毒的氰化锌，氰化锌会吸收潮湿空气中的二氧化碳而释放出更危险的氢氰酸，在合成过程中有较大安全隐患。路线3是针对路线2的改进6(见图5)，由共同中间体4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)先合成格氏试剂再与二氧化碳反应得到2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。该路线虽然解决了氰化锌的毒性问题，但是合成格氏试剂再与二氧化碳反应需要在低温下进行，收率低且依然存在叠氮化钠的毒性和易制爆的问题。基于上述问题，仍然需要开发更为安全、经济、高效的合成工艺路线。如图6所示，传统方法合成2H-吲唑是采用A路线，芳基叠氮化合物(9)在加热的条件下脱除1分子氮气得到氮宾(nitrene)中间体(10)，随后发生环化反应得到2H-吲唑(11)。在合成芳基叠氮化物过程中不可避免需要使用危险的叠氮化钠。2014年美国辉瑞公司Genung等7发现了一种通过三正丁基膦还原硝基得到氮宾中间体(10)，随后环化得到2H-吲唑(11)的新方法。该方法条件温和，避免使用危险的叠氮化钠，是合成2H-吲唑骨架的理想条件，但该方法并未有用于合成indazapyroxamet的报道。本文将以该方法作为合成indazapyroxamet中间体的关键步骤，介绍其底物的合成，环化反应和随后的官能团转化过程8。如图7所示，以可工业化的2-甲基-3-硝基溴苯(14)为原料，由于原料中邻位硝基的活化，甲基活性增加，可以与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF/DMA)在加热的条件下得到中间体15，随后原位加入高碘酸钠，一锅法得到2-溴-6-硝基苯甲醛(16)9。2步反应在一锅内进行，操作简便，收率高。该方法可以很好的将活化的芳基图2Niraparib和indazapyroxamet的结构式图3文献报道合成路线1图4文献报道合成路线2图5文献报道合成路线3图62H-吲唑的合成机理孙 鹏，等：2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸的新合成方法483农 药 AGROCHEMICALS第卷62甲基氧化为芳基甲醛。中间体16再与3-氨基吡啶缩合得到中间体17，随后在三正丁基膦条件下进行还原环化得到4-溴-2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑(8)。最后在钯催化条件下 与 一 氧 化 碳 进 行 插 羰 反 应，再 水 解 得 到 合 成indazapyroxamet的关键中间体2-(吡啶-3-基)-2H-吲唑-4-羧酸(5)。产物5核磁氢谱数据与文献报道一致5。该反应路线新颖、简洁，原材料易得，收率高，成本低，避免了常规方法中使用剧毒、易制爆的叠氮化钠的问题，适于工业化生产，也为该类新农药的创制提供了有力的技术支持。1实验部分1.1主要仪器与试剂实验原料：2-甲基-3-硝基溴苯、冰醋酸、N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛、3-氨基吡啶、三正丁基膦，安耐吉化学有限公司。实验仪器：DPX-400型超导核磁共振仪(CDCl3-d为溶剂，TMS为内标)，瑞士Bruker公司。1.2实验步骤1.2.12-溴-6-硝基苯甲醛(16)的合成取2-甲基-3-硝基溴苯(2.15 g，10.0 mmol)用DMF(30 mL)溶解后，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF/DMA，2.38 g，30.0 mmol)于135 下反应4 h，TLC监测原料消失后(PEEA=41，体积比)，反应液降温至0 后加入水(50 mL)并逐批次加入高碘酸钠(NaIO4，6.48 g，30.0 mmol)，在0 下反应2 h后升至室温搅拌过夜。TLC监测原料消失后(PEEA=41，体积比)，加入乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到产物粗品。粗品经硅胶柱层析(PEEA=51，体积比)纯化，得淡黄色固体(1.69 g，7.4 mmol)，收率74%。Rf=0.56(PEEA=41，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z 229.9；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：10.28(s，1H)，8.01(dd，J=8.2，1.0 Hz，1H)，7.93(dd，J=8.1，1.0 Hz，1H)，7.53(t，J=8.1 Hz，1H)。1.2.2(E)-1-(2-溴-6-硝基苯基)-N-(吡啶-3-基)甲基亚胺(17)的合成取2-溴-6-硝基苯甲醛(2.29 g，10.0 mmol)和3-氨基吡啶(2.82 g，30.0 mmol)用甲苯(30 mL)溶解后，滴入冰醋酸(3 mL)于100 下反应5 h，TLC监测原料消失后(PE:EA=4:1，体积比)，反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到产物粗品。粗品经硅胶柱层析(PEEA=41，体积比)纯化，得到淡棕色固体(2.71 g，8.8 mmol)，收率88%。Rf=0.42(PEEA=41，体积比)；LC-MS(ESI)M+H+m/z306.0；1H NMR(400 MHz，CDCl3-d)：8.69