钆塞酸二钠的研究_杨奎.pdf

2023,Vol.37,No.3论文综述收稿日期:20221107作者简介:杨奎(1994),男,在读硕士生,研究方向为影像医学与核医学,E-mail:2497740286 ;通信作者:徐鹏(1973),男,硕士,教授,研究方向为医学影像诊断,E-mail:doi:10 16597/j cnki issn 1002154x 2023 03 011钆塞酸二钠的研究杨 奎 徐 鹏(佳木斯大学第一附属医院,黑龙江 佳木斯 154003)摘 要 钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)是一种由德国拜尔公司生产的能被肝细胞特异性吸收的造影剂。2008 年 7月经美国食品和药物管理局(FDA)批准,Gd-EOB-DTPA 可用于临床肝胆疾病的检查,其化学结构独特且在体内化学性质稳定,能被肝肾共同代谢,能高效地对肝胆系统进行“一站式检查”和对原发性肝细胞癌(HCC)进行早期筛查。与同类型造影剂相比,Gd-EOB-DTPA 在人体内有更短的半衰期,因而具有较高的安全性和可靠性,近年来在临床检查中已得到广泛认可且逐渐成为临床应用研究的热点。作者综述了 Gd-EOB-DTPA 的化学基本信息、化学提纯、人体药代动力学过程以及临床应用的价值和前景。关键词 磁共振成像造影剂 钆塞酸二钠 肝细胞癌 肝胆疾病中图分类号:R979 文献标志码:AStudy of Gadoxetic Acid DisodiumYang Kui Xu Peng(The First Affiliated Hospital of Jiamusi University,Heilongjiang Jiamusi 154003)Abstract Gadoxetic acid disodium(Gd-EOB-DTPA)is a contrast agent specifically absorbed by hepatocytesand approved by FDA in July 2008 for clinical examination of hepatobiliary diseases.Gd-EOB-DTPA is a uniqueand chemically stable agent that can be metabolized by the liver and kidneys.So it can be used for“one-stopexamination”of the hepatobiliary system and early screening of hepatocellular carcinoma(HCC).Compared with thesame type of contrast agent,Gd-EOB-DTPA has a shorter half-life in human body and thus has a higher safety andreliability.Gd-EOB-DTPA has been widely used in clinical examination and has become a hot spot for clinicalapplication in recent years.The purpose of this paper is to review the basic chemical information,chemicalpurification,human pharmacokinetic process,and the value and prospect of clinical application of Gd-EOB-DTPA.Keywords Magnetic Resonance Imaging contrast agent gadoxetic acid disodium hepatocellular carcinomahepatobiliary disease 钆塞酸二钠(Gd-EOB-DTPA)商品名为普美显,别名为钆噻酸二钠。该药物是由德国拜耳公司生产、经静脉注射、能被肝细胞特异吸收的小分子药物。20 世纪90 年代初期,该药品投入临床研究,通过三期试验后于瑞典等国家批准使用,2011 年 7 月在我国成功上市。Gd-EOB-DTPA 是钆与 EOB-DTPA 的螯合物,其合成过程是在钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)基础上开链螯合添加脂溶性的乙氧基苯甲基(ethoxybenzyl),该药品相比同类型药物具有较明显的高效性、安全性1。Gd-EOB-DTPA 注射液信息如表1。44第 37 卷第 3 期Vol 37,No 3化工时刊Chemical Industry Times2023 年 6 月Jun.2023 杨 奎 等.钆塞酸二钠的研究2023,Vol.37,No.3表 1 Gd-EOB-DTPA 注射液基本信息Tab.1 Basic information of gadoxetic acid disodiumGd-EOB-DTPA 注射液化学式(C23H28GdN3Na2O11)化学名(4S)-4-(4-乙氧苯基)-3,6,9-三(羧甲基)-3,6,9-三氮杂十一烷二酸,钆螯合物,二钠盐密度1.088 gmL-1(37)黏性2.32 mPas(37)推注速度1 2 mLs-1推荐剂量0.025 mmolkg-1相对分子质量730.751CAS 号135326-22-6辅料卡洛酸三钠、氨丁三醇、盐酸、氢氧化钠、注射用水1 Gd-EOB-DTPA 的化学纯化Gd-EOB-DTPA 的制备大致可分为三个步骤,即酯化、水解、开链螯合。相比水解和螯合过程而言,其酯化过程对反应条件要求较高,反应步骤较为复杂,同时生成中间体时产生的杂质较多,对产品的纯度影响较大,所以迫切需要一种简单高效的方法对合成进行更好的质控,尤其是对酯纯化反应进行改进。有学者提出以钆塞酸二钠中间体(酯)的粗品为原料,采用高效液相色谱法(HPLC)进行纯化以解决该问题。该学者对分离材料进行了优化并对洗脱技术进行了升级,最终获得了高纯度样品2。这一过程的中间体(酯)产出率稳定,回收率高,而且操作简单。亦有学者为了改善 Gd-EOB-DTPA 的效果以及提高 Gd-EOB-DTPA 使用安全性而对其异构体进行提纯。理论上异构体 Gd-A 较之Gd-B 有更高的干细胞特异摄取力,能明显缩短磁共振(MR)的 T1弛豫时间,提高诊疗效率。近年来,有研究者发现还可以利用反相 HPLC 技术来分离 Gd-EOB-DTPA,从而达到更理想的使用效果和安全性3。该技术是一种化学键合相色谱法,是为了解决分离过程中机械吸附在载体上的固定液的流失问题而产生的。该方法可将不同的有机官能团通过化学反应键合到硅胶载体表面的游离烃基上,从而生成化学键合固定相,化学键合固定相对各种极性溶剂都有良好的化学稳定性和热稳定性4。实验最后得到了分离后的 Gd-EOB-DTPA 异构体:Gd-A 和 Gd-B(水溶液)。实验者将异构体进行动物实验以验证它的安全性。结果表明:经反相 HPLC技术分离得到的 Gd-A 和Gd-B 的纯度均在 99%以上,且异构体 Gd-A 的血浆清除率高,降低了钆在体内沉积的风险,还可以以更少剂量达到成像目的。但该技术目前仍缺乏更多的临床试验数据,有待进一步的研究与发展。2 钆塞酸二钠在人体中的药代动力学Gd-EOB-DTPA 因共价键结合了脂溶性基团EOB,所以一方面具有 EOB-DTPA 的低蛋白结合率和亲水的特性,另一方面注射一段时间后其能被肝细胞选择性吸收。Gd-EOB-DTPA 分子的血浆半衰期经测定为 56 min 左右,约为常规钆类细胞外 MR增强剂(96 min)的一半,而越短的半衰期对人体危害越小5。有研究证实,Gd-EOB-DTPA 分子在人体中 24 h 内可被完全清除且其化学性质会一直保持稳定6。其在体内的排泄方式为肝脏、肾脏双通道排泄。40%60%的 Gd-EOB-DTPA 分子先由肝细胞窦状间隙膜的有机阴离子转运多肽(OATP)特异性吸收,随后这些分子因其蛋白结合率和亲水性都相对较低,随血液入肝后优先分布于肝细胞外间隙,细胞外间隙广泛分布的正离子可明显缩短组织 MR 的T1弛豫时间。Gd-EOB-DTPA 分子以蛋白质结合的形式被肝细胞吸收,并通过有机阴离子转运多肽 8(OATP8)和胆汁酸转运蛋白排泄到胆汁中7。研究发现此步骤需要多种蛋白,如有机阴离子转运蛋白多肽 OATP1、OATP1B1、OATP1B3 和多药耐药相关蛋白8,因此采用 Gd-EOB-DTPA 可实现肝胆系统“一站式”检查。剩余的 Gd-EOB-DTPA 分子经肾脏的肾小球过滤后排入膀胱9。Gschwend 等10评估了 Gd-EOB-DTPA 在肾衰竭、肝衰竭或两者皆有的患者中的药代动力学和安全性,表明在轻度至中度肝损伤患者中,肾脏排泄量会代偿肝排泄量,反之,在肾功能损害的情况下,肝排泄量会增加。3钆塞酸二钠在临床 MR 检查中的应用 Gd-EOB-DTPA 作为肝脏特异性 MR 造影剂在 2008 年 7 月由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于临床肝胆疾病的检查,因能够显著提高 MR 的542023,Vol.37,No.3论文综述T1加权弛豫时间而常用于肝脏疾病检测中。人体注射 Gd-EOB-DTPA 不仅在 20 min 后就能达到肝脏强化峰值11,从而显示动脉期和静脉期的血供情况,还能利用受损肝细胞因受体减少而导致的造影剂转运障碍对肝细胞进行功能性定性诊断12。Gd-EOB-DTPA 分子在肝胆期(HBP)增加大量信息,尽管在量化肝功能方面存在困难,但却给增强型 MR 成像提供了一个独特的机会,通常可以结合定性和定量的形态学和功能信息进行局灶性肝脏病变的诊断,提高弥漫性肝病的评估水平。3.1 原发性肝细胞癌(HCC)的早期诊断HCC 又称小肝细胞癌,是消化系统的原发性恶性肿瘤之一,发病率在我国有逐年上升趋势13。该疾病前期临床表现较为隐匿,数据显示多数患者发现时已进展至中晚期,其 5 年总体生存率不足 50%,而早期发现并进行治疗的患者可大大提高生存率14。所以临床上迫切需要找出一种简单易行、准确性高、普及性强的检查方法为其早期诊断提供支持。目前影像学诊断 HCC 的最主要的方法为腹部多层螺旋 CT 增强,其强大的后处理功能可多角度观察病灶位置、大小和血供情况。但早期 HCC 由于体积小,多有分化良好的肿瘤结构且出现血供改变较晚,常规动态 CT 及 MR 对早期疾病检查的特异性和准确性较低。同时临床发现有部分 HCC 为少血供,导致其在 CT 增强检查影像中表现不典型,极易漏诊。Ueno 等15研究表明,HCC 的早期在分子水平上OATP1B3 已有减少,远早于血供改变,所以在 HBP,大多数的 HCC 肝细胞表面因受体减少而不能摄取Gd-EOB-DTPA 分子,在增强 MR 检查中呈明显低信号,从而可为疾病诊断提供理论基础。多位学者也表示与多排 CT(MDCT)相比,钆塞酸增强 MR 利用动脉期过度增强和 HBP 低信号的特点,对 HCC 的诊断具有更高的敏感性16。牟焕晨等17通过实验分组对 HCC 的检出率进行比较,实验表明:Gd-EOB-DTPA 增强 MR 组(95 38%)明显高于多层螺旋 CT增强组(81.54%),差异具有统计学意义。Gd-EOB-DTPA 增强 MR 诊断 HCC 的特异度、准确性、阳性预测值、阴性预测值均高于 HRCT(高分辨力 CT)增强检查结果。国外一项大型多中心试验显示,Gd-EOB-DTPA 增强型 MR 成像改变了 131 例患者中的 19 例患者(14.5%)的手术策略18。国内学者通过分析发现 Gd-EOB-DTPA 增强 MR 显示出比MDCT 更高的灵敏度和整体诊断准确性,是诊断最大2 cm 的 HCC 病灶的首选成像方式19。但是有研究发现虽然大多数 HCC 于 HBP