鼻咽癌的免疫与靶向治疗_闫杰成.pdf

鼻咽癌的免疫与靶向治疗闫杰成，彭玲巧，庄佳丰，黄 静*(广东医科大学附属医院肿瘤科，湛江 510095)摘要：鼻咽癌的发生与EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)密切相关，当前临床主要运用单纯放疗或同步放化疗对鼻咽癌开展治疗。虽然该方法对放化疗敏感的患者有效，但是局部晚期或远处转移的鼻咽癌患者预后仍然不佳。随着近年来免疫治疗和分子靶向治疗的发展，过继性细胞疗法、免疫检查点以及多分子靶向治疗逐渐成为鼻咽癌临床治疗的研究热点。本文就鼻咽癌的免疫治疗和靶向治疗两方面展开综述，以期为鼻咽癌治疗手段和药物的发展提供一定依据。关键词：鼻咽癌；Epstein-Barr病毒；免疫治疗；分子靶向治疗Immune and targeted therapy for nasopharyngeal carcinomaYAN Jiecheng,PENG Lingqiao,ZHUANG Jiafeng,HUANG Jing*(Department of Oncology,Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 510095,China)Abstract:Nasopharyngeal carcinoma is closely related to Epstein-Barr virus(EBV)and is currentlyclinically treated with radiotherapy alone or concurrent radiotherapy.Although this approach is effective inpatients who are sensitive to radiotherapy,the prognosis for patients with locally advanced or distant metastaticnasopharyngeal cancer remains poor.With the development of immunotherapy and molecular targeting therapyin recent years,peripatetic cell therapy,immune checkpoints and multi-molecular targets and pathways havegradually become hot spots in the clinical treatment of nasopharyngeal carcinoma.This paper reviews theimmunotherapy and targeted therapy for nasopharyngeal carcinoma,with a view to provide a basis for thedevelopment of therapeutic tools and drugs for nasopharyngeal carcinoma.Key Words:nasopharyngeal carcinoma;Epstein-Barr virus;immunotherapy;molecularly targeted therapy鼻咽癌是一种与EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)密切相关的恶性肿瘤，在中国华南地区及东南亚患病率较高1。国际癌症研究机构的相关数据表明，每年被诊断为鼻咽癌的患者约有129 000例，死亡率高达0.8%2。目前，关于鼻咽癌的治疗方式主要包括单纯放疗或同步放化疗，且随着放疗技术与化疗方案的不断发展与完善，通过放疗技术治疗早期鼻咽癌的生存率已达到90%以上3,4。然而，由于鼻咽癌的局部复发和转移的发生，放化疗方案仍存在较高的失败率。有研究发现，鼻咽癌的靶向和免疫治疗可产生较为持久的临床反应，具有可以在不破坏机体免疫环境结构和功能的前提下发挥抗肿瘤作用的特点，可能为鼻咽癌的治疗提供新的前景5。本文总结了目前免疫及生物靶向治疗在鼻咽癌中的研究进展，以期为开发新的临床有效的鼻咽癌治疗策略提供一定的理论基础。1 免疫治疗EB病毒在鼻咽癌的发生与发展过程中具有重生命的化学,2023,43(5):674-doi:10.13488/j.smhx.20220998收稿日期：2022-12-29第一作者：E-mail:*通信作者：E-mail:要作用，同时也为鼻咽癌的免疫治疗创造了一定的机会。现有的免疫疗法主要通过免疫效应细胞识别抗原，进而活化和增强机体的免疫系统，实现对肿瘤细胞的抑制和杀灭，主要的治疗手段包括过继性细胞疗法、免疫检查点抑制剂和肿瘤疫苗等。1.1 过继性细胞疗法过继性细胞疗法又称细胞治疗，主要指从鼻咽癌患者体内提取具有活性的免疫细胞，经过体外筛选和扩增，诱导产生具有高度特异性抗肿瘤活性的免疫细胞，再将其输入患者体内从而实现抗肿瘤作用6，主要可分为自体淋巴因子激活的杀伤细胞、自体肿瘤浸润性淋巴细胞、自然杀伤细胞、细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer，CIK)、树突状细胞(dendritic cell，DC)以及细胞毒性T细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)等7。由于T细胞与EB病毒抗原具有高亲和性，且能在体外高效扩增，因此在临床实践中的应用较为广泛。Louis等8在期临床试验中使用细胞疗法治疗23例EB病毒阳性的难治性鼻咽癌患者时发现，接受过继性T细胞疗法的患者EB病毒DNA拷贝数显著降低，CTL细胞数量明显增高，部分患者对化疗的敏感性也得到了改善，整个研究队列的总生存率在1年时达到了87%。这提示过继性T细胞疗法对复发或难治性鼻咽癌患者是安全有效的，并能够带来长期的临床益处。鼻咽癌细胞中的EB病毒可表达四种蛋白质产物，包括潜伏膜蛋白1(latent membrane protein 1，LMP1)、潜伏膜蛋白2(latent membrane protein 2，LMP2)、核抗原1以及转录的核内小RNA。AdE1-LMP多聚体是一种编码潜伏膜蛋白1、潜伏膜蛋白2和核抗原1相关表位的新型腺病毒载体，有学者在24名鼻咽癌患者中利用AdE1-LMP多聚体扩增T细胞，其中有超过70%的患者成功扩增了EB病毒特异性T细胞，与未接受T细胞治疗的患者相比，总生存期中位数从220天增加到了523天，因此AdE1-LMP多聚体的过继免疫治疗有望为鼻咽癌患者提供新的临床治疗策略9。化疗手段结合过继性CTLs治疗在延缓、稳定鼻咽癌进程中也表现出较好的治疗效果。Chia等10为了评估化疗结合EB病毒-CTL治疗的安全性和有效性，纳入38例患者开展临床试验，其中接受化疗联合CTL治疗方案的患者的应答率高达71.4%，两年和三年总生存率分别为62.9%和37.1%，显著高于接受PGC-5-FU和PGC方案治疗的患者。更为重要的是，与PGC组17.7个月和PGC-5-FU组21.4个月相比，GC-CTL治疗组的患者中位总生存率达到了29.9个月，该研究为化疗联合或不联合CTL治疗的随机临床研究奠定了基础。然而，Wang等11发现，虽然在经过CTL治疗后，鼻咽癌患者的2年总生存率达到了60%以上，但仍有相当一部分患者未能从中获益，这可能与患者间不同的T细胞受体序列有关。CIK细胞是人外周血单核细胞在体外诱导获得的一种特异质免疫细胞，目前已被广泛应用于多种实体肿瘤的治疗中12。在一项病例报道中，研究者采用传统放化疗联合DC-CIK免疫疗法，对术后的鼻咽癌患者进行治疗。在跟踪随访的13年间，患者未出现肿瘤复发或转移，并且无严重不良反应，提示了CIK免疫治疗在鼻咽癌中的潜在应用价值13。另有研究通过纳米材料将TNF-基因转入CIK细胞，从而进一步发挥对鼻咽癌细胞生长的抑制作用14。值得注意的是，有学者在对比输入CIK细胞治疗联合化疗与单纯性化疗方案对鼻咽癌患者的疗效时发现，联合CIK细胞与化疗方案治疗患者的总生存期和无进展生存期显著高于单纯性化疗组，而且在肿瘤侵袭性较强(T3/4)或TNM晚期的鼻咽癌患者中差异更加明显，这可能得益于CIK细胞治疗与化疗的协同效应。同时，该研究还发现，CIK细胞治疗是鼻咽癌患者生存的独立预后因素。因此，化疗结合CIK细胞治疗或许可成为鼻咽癌治疗的一项新选择15。1.2 免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是T细胞实现其免疫功能所必需的负性免疫调节蛋白。在肿瘤患者体内，由于T细胞免疫检查点表达增加，削弱了T细胞靶向肿瘤细胞的免疫功能，进而导致免疫逃逸现象的发生16。目前，有关免疫检查点的研究主要集中于细胞程序性死亡受体-1(programmed death-1，PD-1)、细胞程序性死亡配体1(programmed cell death 1闫杰成,等.鼻咽癌的免疫与靶向治疗 675 ligand 1，PD-L1)和细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)等17。PD-1主要表达于活化的T细胞表面，肿瘤细胞表面的PD-L1在与PD-1结合后实现了对T细胞免疫功能的调控，靶向PD-1/PD-L1已成为转移性头颈鳞状细胞癌的首选治疗方案之一18。卡瑞利珠单抗是一种具有高度亲和力的人源化PD-1抑制剂。有学者在两项期实验中分别研究了卡瑞利珠单抗在复发性或转移性和早期鼻咽癌患者中的诊疗效果，结果发现，卡瑞利珠单抗在治疗复发或转移性鼻咽癌时表现出了安全有效的治疗结果，在22名患者中有20人(91%)获得了总体缓解，且耐受性较好，与吉西他滨和顺铂联用时毒性可控19。派姆单抗作为人源化的抗PD-1单克隆抗体，能够靶向PD-1并有效阻断与配体的结合，2014年美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准其用于治疗晚期或不可切除的恶性黑色素瘤20。Hsu等21纳入27名患者展开非随机性、多组别的期临床研究，结果显示，患者的疾病控制率高达77.8%，中位反应持续时间为10.8个月，免疫相关的3-4级不良事件占比为14.8%。通过评估患者的反应率和不良反应发生情况，派姆单抗被证实在复发或转移性鼻咽癌中具有较好的抗肿瘤活性和安全性。有研究表明，在复发或转移的鼻咽癌患者中，与单纯化疗相比，抗PD-1治疗加上吉西他滨和顺铂的一线治疗方案展现出了更好的治疗效果以及更好的耐受性，因此抗PD-1疗法有望成为该类鼻咽癌患者的治疗新标准22。CTLA-4又名CD152，是一种具有激活T细胞表达功能的膜蛋白，对T细胞增殖起负调节作用，其中伊匹单抗作为一种抗CTLA-4抗体已获FDA批准应用，被证明对晚期转移性恶性黑色素瘤患者有显著的治疗效果，且拥有较好的安全性23。Fukuda等24在26例鼻咽癌患者中展开研究，评估CTLA-4在鼻咽癌中的表达情况及其治疗的有效性和安全性。通过免疫组化法，研究者在88.4%的病例中观察到CTLA-4的表达，并发现淋巴细胞中CTLA-4的表达程度与EB病毒相关，揭示了CTLA-4的高表达与恶化疾病进展、缩短总生存期之间的紧密关系。目前，相较于细胞免疫治疗，免疫检查点抑制剂的临床研究更为成熟，应用更加广泛，进一步的-期试验正在开展中，以明确临床治疗效果，充分确定制剂安全性，并优化药物组合和给药时间，从而为难治性或复发性鼻咽癌的临床治疗提供新的策略25。1.3 肿瘤疫苗肿瘤疫苗又称癌症疫苗，主要通过诱导鼻咽癌患者免疫T细胞的产生，从而发挥杀伤作用，是一种机体主动免疫的过程26,27。树突状细胞具有肿瘤抗原提呈能力，可以显著活化T细胞。EB病毒表达的潜伏膜蛋白2是最近几年新发现的恶性肿瘤相关分子，在恶性肿瘤的发生发展过程中起到重要作用。潜伏膜蛋白2作为CD8+T细胞识别的潜在靶标，在鼻咽癌晚期患者体内表达水平较高，能够诱导CTL反应，常用于抗原激活免疫反应28。G