RBM10基因变异导致TARP综合征一例_夏倩.pdf

海南医学2023年7月第34卷第13期Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13RBM10基因变异导致TARP综合征一例夏倩，李承燕，叶中绿广东医科大学附属医院儿童医学中心，广东湛江524000【摘要】遗传学因素是儿童多发畸形的常见病因。本文报道一例TARP综合征患儿的临床特征与RBM10基因变异情况。患儿临床特征为喂养困难、发育迟缓、肢体抖动、视力障碍、听力缺失、永存左上腔静脉、后颅窝Blake囊肿、舌后坠、小下颌。父母表型无异常。全外显子测序检测+拷贝数变异发现患儿染色体Xp11.23上RBM10基因1517号外显子半合缺失(chrX：47041146-47041762)。经Sanger验证分析，该变异来源于母亲。结合患儿临床表型，诊断为TARP综合征。目前该病尚无特异性治疗，应重视产前检查，必要时需行全外显子组测序检查。对于携带RBM10变异母亲，应做好产前遗传诊断。【关键词】儿童；TARP综合征；RBM10基因；多发畸形【中图分类号】R442.8【文献标识码】D【文章编号】10036350（2023）13193405TARP syndrome caused by RBM10 gene mutation:a case report.XIA Qian,LI Cheng-yan,YE Zhong-lv.ChildrensMedical Center,the Affiliated Hospital of Guangdong Medical University,Zhanjiang 524000,Guangdong,CHINA【Abstract】Genetic factors are common causes of multiple malformations in children.This paper reports the clin-ical characteristics and RBM10 gene variation of a child with TARP syndrome.The clinical features include feeding diffi-culties,developmental delay,limb jailing,visual impairment,hearing loss,persistent left superior vena cava,posteriorfossa blake cyst,posterior lingual pendant,and small mandible.The parents phenotype was normal.Whole exon se-quencing and copy number variation revealed hemizygous deletion of exon 15-17 of RBM10 gene on chromosomeXp11.23(chrX:47041146-47041762).Sanger s validation analysis indicated that the mutation was of maternal origin.Combined with the clinical phenotype of the child,the diagnosis was TARP syndrome.There is no specific treatment forthis disease,thus prenatal testing should be emphasized,with whole exome sequencing if necessary.For mothers carry-ing the RBM10 variant,prenatal genetic diagnosis should be made.【Key words】Children;TARP syndrome;RBM10 gene;Multiple malformations 个案报道 doi:10.3969/j.issn.1003-6350.2023.13.025第一作者：夏倩(1997)，女，住院医师，主要研究方向为儿科。通讯作者：叶中绿(1969)，男，主任医师，主要研究方向为儿科，E-mail：LZY。TARP综合征是以先天性足内翻(T)、房间隔缺损(A)、Robin序列(R)、永存左上腔静脉(P)4种表型为特征的罕见X-连锁隐形遗传性疾病，由RBM10基因突变所致1。随着基因检测技术的发展，其表型谱得到扩展，不再局限于上述 4种典型表型。RBM10基因位于染色体Xp11.23-q13.3区域，其编码的多结构域RNA结合蛋白10包括2个RNA识别基序(RRM)、2个锌指和1个G-patch结构域，参与mRNA前体的选择性剪接2。目前TARP综合征国内报道罕见3。本文结合文献报道一例因 RBM10 基因外显子缺失导致的TARP综合征患儿，总结其临床表型及遗传学特征，以提高临床医生对该病的认识。1病例简介患儿，男性，3个月龄，因“肢体抖动、追声追物差2个月余”于2021年8月2日入院。患儿1个月龄时发现刺激后出现双下肢弯曲强直，为清醒时发作，每次持续12 min后自行缓解，发作频繁，1015次/d，无意识障碍、双眼凝视，遂至我院门诊就诊，视频脑电图检查示异常儿童脑电图，睡眠期左侧额、中央、顶、前颞、中颞、后颞区、右侧额、前颞区稍多量尖波同步或不同步散发，予抗癫痫药物(左乙拉西坦口服液)治疗，服药后肢体抖动无缓解，为进一步诊断治疗，遂以“癫痫？”收入院。患儿系第2胎第2产，胎龄38+5周顺产出生，出生体质量2 900 g，无窒息抢救史。生后数小时出现发热、呼吸费力，诊断为新生儿败血症、新生儿呼吸窘迫、新生儿肺炎、新生儿呼吸衰竭(型)，外院予无创呼吸机辅助通气、抗感染治疗22 d后治愈出院。出院后喂养困难，吸吮力度差，体质量增长慢(400 g/月)，夜间易哭闹及睡眠差。父母非近亲结婚，无癫痫、发育障碍及其他疾病家族史。母亲产前羊水穿刺染色体微阵列未见异常。体格检查：神志清，精神可，体质量4.5 kg，头围38.5 cm，身长60 cm，哭声可，不会抬头，控头不稳，追声及追物差，眼距宽，发际线低，前额小，小颌畸形，耳低后旋位，大嘴薄唇，右手通贯掌，双手握拳、拇指内扣(图1)。四肢肌张力增高，以下肢明显，各腱反射正常，病理征阴性。心脏彩超示永存左上腔静1934Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13海南医学2023年7月第34卷第13期脉；脑干听觉诱发电位示双侧听觉传导通路损伤；视诱发电位(VEP)双眼振幅下降；视网膜电流图(ERG)视锥视杆细胞发育不良，明暗适应低于正常值。头部磁共振示后颅窝Blake囊肿(图2)。患儿生后喂养困难，1个月龄出现肢体抖动伴特殊面容及多器官畸形，脑电图及头颅影像学异常，考虑存在遗传学病因。征得家属同意，采患儿及父母血样送深圳安吉康尔医学检验实验室行家系全外显子测序及拷贝数变异检测，结果示位于Xp11.23的RBM10基因1517号外显子半合缺失(chrX：47041146-47041762)(图3)，该缺失与TARP综合征相关。经家系分析，该患儿变异来源为母亲。该变异在人类基因频率数据库(Genome Aggregation Data-base，gnomAD)中最小等位基因频率为 0。患儿基因检测异常与表型关联，诊断为 TARP 综合征。针对其发育迟缓，给予营养神经及康复治疗。4 个月大时无肢体抖动，复查脑电图已正常。随访至 1 岁2个月龄，患儿体质量6.5 kg，头围42.6 cm，身长72 cm，发育显著落后，俯卧不能抬头，控头差，手撑可独坐一会，不会翻身，不会站立、行走，会发“咿咿呀呀”音，追视追物可，吞咽功能差，喂养困难，佩戴助听器改善听力障碍(声导：6070 dB，骨导：4550 dB)，夜间仍有张口呼吸、打鼾，体质差，容易患呼吸系统疾病。图1患儿的外貌特征Figure 1Appearance of the child注：A，眼距宽，发际线低，前额小，小颌畸形；B，耳低后旋位，双手握拳、拇指内扣；C，右手通贯掌。Note:A,Wide eye pitch,low hairline,small forehead,micrognathia;B,The ears are low and rotated backward.The hands are clenched into fists and thethumbs are buckled inward;C,Right hand.图2头颅磁共振影像Figure 2Cranial magnetic resonance imaging注：A，矢状位示后颅窝Blake囊肿；B、C，横截面(T1WI)；D，横截面(T2WI)。Note:A,Sagittal view of posterior fossa Blake cyst;B,C,Cross section(T1WI);D,Cross section(T2WI).1935海南医学2023年7月第34卷第13期Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13图3患儿基因测序及家系成员验证结果Figure 3Gene sequencing and family member verification results of the child注：A，患儿；B，患儿母亲；C，患儿父亲。Note:A,patient;B,mother of the patient;C,father of the patient.2讨论TARP综合征的核心表现为发生在男性患儿的多系统先天发育畸形并伴有发育迟缓、智力障碍，为RBM10基因突变所致的X连锁隐性遗传性疾病。由于X染色体失活效应，其母亲多为临床表型正常的突变携带者。此病在产前或出生后第1年有很高的致死率，大多数病例的死因主要为心肺功能衰竭，近年有由于TARP综合征表型多样性致其存活时间异质性的报道。RBM10基因位于Xp11.3，全长41.6 Kb，包含24个外显子，编码的RNA结合蛋白是RNA剪接体的组成成分。RBM10基因通过外显子跳跃方式调控各种前体mRNA的选择性剪接功能，在器官的发育和细胞增1936Hainan Med J,Jul.2023,Vol.34,No.13海南医学2023年7月第34卷第13期殖调控中起着关键作用4。RNA结合蛋白位于细胞核内的S1-1核小体和颗粒中，包含2个S1-1核小体靶向序列(NBTSs)，分别位于KEKE和锌指区域5。RBM10基因功能的丧失会导致各种畸形，如腭裂和心脏畸形等。在受 RBM10 基因调控的具有剪接模式的基因中，有一些与TARP综合征表型异常有关，例如，在小头症和视神经萎缩患者中发现DNML1基因发生突变；CEP290基因突变导致的Joubert综合征是一种异质性纤毛病，特征是小脑蚓部发育不全和严重智力障碍；PIGN基因基因突变导致以癫痫发作、新生儿张力过低、精神运动发育迟缓和心脏、泌尿、胃肠道相关畸形为特征的综合征6-8。2010 年，Johnston 等9报道TARP综合征是由RBM10基因突变所致，并观察到小鼠该基因在胚胎发育期间的表达模式与在TARP综合征中观察到的人类畸形一致。以“RBM10基因”、“TARP综合征”为关键词检索PubMed数据库、中国期刊全文数据库和万方医学文献数据库自建库至2022年5月的相关文献，检索到中文文献1篇3，国外病例报道14篇1，4，9-20，共有28例患儿，变异类型主要为无义和移码突变，均为半合子突变。患儿均有不同程度的发育迟缓、智力障碍、特殊的颅面部特征及一个或多个系统的发育畸形。脑发育异常有小脑蚓部发育不全、蛛网膜囊肿、脑室出血、癫痫等；心脏发育异常有房间隔缺损、永存左上腔静脉、肥厚性阻塞性心肌病、室间