2-[(2-乙基-5-氟苯...5-噻唑甲酸合成路线的改进_谢珺.pdf

，化学与生物工程 基金项目：年度贵州省卫生健康委科学技术基金项目（），化学药仿创技术应用国家地方联合工程技术研究中心项目（），贵州省常见重大慢性疾病发病机制及药物开发应用创新基地项目（黔科中引地 ）收稿日期：作者简介：谢珺（），女，广东潮州人，副教授，研究方向：药物合成，：；通讯作者：汤磊，教授，：。：谢珺，崔杏，王建塔，等 （乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进化学与生物工程，（）：，（），（）：（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进谢珺，崔杏，王建塔，汤磊，（贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 ；贵州省化学合成药物研发利用工程技术研究中心，贵州 贵阳 ）摘要：在课题组前期（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的基础上进行改进，以氟水杨醛为起始原料，经环合、还原、亲电取代、硫代、环合、水解反应得到目标化合物，化合物结构经、和 确证。与原合成路线相比，该路线减少了合成步骤，目标化合物总收率由 提高到。关键词：黄嘌呤氧化酶；（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸；合成；改进中图分类号：（），（.，；.，）：（），：；（）；黄嘌呤氧化酶（）是嘌呤分解代谢过程中的一种很重要的酶。尿酸生成抑制剂主要是通过与黄嘌呤氧化酶底物竞争性结合黄嘌呤氧化酶活性位点钼蝶呤（，），使黄嘌呤氧化酶不再具有催化活性，阻断黄嘌呤、次黄嘌呤转化为尿酸。抑制黄嘌呤氧化酶活性是减少尿酸产生的关键，从而治疗高 尿 酸 症。（乙 基氟 苯 并 呋 喃基）甲基甲基噻唑甲酸（化合物）是作者所在课题谢珺，等：（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进 年第期 组前期合成的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，但是合成路线（图，）太长，总收率仅，影响了对其活性的进一步研究。鉴于此，作者对合成路线进行改进（图，），以氟水杨醛为起始原料，经环合、还原、亲电取代、硫代、环合、水解反应得到（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸，通过、和 对化合物结构进行表征。图（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸的合成路线 （）实验 试剂与仪器实验所用试剂均为分析纯。电子分析天平；型核磁共振波谱仪（为内标），美国 公司；型高分辨质谱仪，美国 公司。方法 氟苯并呋喃乙酮（）的合成在 单颈瓶中加入氟水杨醛（）（）、碳酸钾 、无水丙酮 ，缓慢滴加氯丙酮（），室温下搅拌 ；下回流反应，监测反应结束；冷却，抽滤，滤液用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，蒸干溶剂，得到 淡黄白色结晶化合物，收率 。所得产品不需进一步处理，可直接用作下一步原料。乙基氟苯并呋喃（）的合成在 单颈瓶中加入氟苯并呋喃乙酮（）（）、二甘醇 ，加热至 回流搅拌至溶解完全；缓慢滴加水合肼 ，加热至 回流搅拌；降温后加入 （），加热至 继续回流搅拌，监测反应结束；稍冷后，将反应液缓慢倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，干燥，经柱层析（石油醚乙酸乙酯）纯化，得到 无色油状化合物，收率 。乙基氟苯并呋喃乙酮（）的合成在 单颈瓶中加入乙基氟苯并呋喃（）（）、无水二氯甲烷 ，冰浴搅拌下滴加四氯化锡，再缓慢滴加乙酰氯（），监测反应结束；用水和二氯甲烷萃取，干燥，经柱层析（石油醚乙酸乙酯）纯化，得到 淡黄色结晶化合物，收率 。乙基氟苯并呋喃硫代乙酰胺（）的合成在 单颈瓶中加入乙基氟苯并呋喃乙酮（）（）、硫 （）、醋酸铵（）、吡啶 ，下回流反应，监测反应结束；用水和乙酸乙酯萃取，有机相经柱层析（石油醚乙酸乙酯）纯化，得到 白色化合物，收率 。谢珺，等：（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进 年第期 （乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸乙酯（）的合成在 单颈瓶中加入乙基氟苯并呋喃硫代乙酰胺（）（）、无水乙醇 ，冰浴下缓慢滴加氯乙酰乙酸乙酯（）、吡啶，氮气保护；下回流反应，监测反应结束；用水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸镁干燥，浓缩，经柱层析（二氯甲烷石油醚）纯化，得到 白色固体化合物，收率 。（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸（）的合成在 单颈瓶中加入（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸乙酯（）（），加入四氢呋喃、氢氧化钠 （）和水，下回流反应，监测反应结束；加水和盐酸调节 值为，抽滤，得到 白色固体目标化合物，收率 。结果与讨论 化合物的表征乙基氟 苯 并 呋 喃（）：（，），：（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；（），：，理 论 值 ，实 测值 。乙基氟 苯 并 呋 喃乙 酮（）：；（，），：（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；（），：，理 论 值 ，实 测值 。乙基氟苯并呋喃硫代乙酰胺（）：；（，），：（，、，），（，、，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；（），：，理论值 ，实测值 。（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸乙酯（）：；（，），：（，、，），（，、，），（，），（，），（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；（），：，理论值 ，实测值 。（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑 甲 酸（）：；（，），：（，、，），（，、，），（，），（，），（，），（，），（，）；（，），：，；（），：，理论值 ，实测值 。目标化合物 的合成路线分析在原合成路线中，将化合物溶于吗啡啉，加入升华硫，得到化合物；化合物溶于无水乙醇，加氢氧化钠，再加盐酸调节至酸性，得到化合物，收率为 ；化合物与氯化亚砜和乙醇反应，酸生成酯，得到化合物，收率为 ；化合物与甲酰胺和乙醇钠 反 应，酯 生 成 酰 胺，得 到 化 合 物，收 率 约 为 ；化合物加入劳森试剂和无水干燥甲苯，酰胺生成硫代酰胺，得到化合物，收率约为 。从化合物合成化合物的总收率为。在改进合成路线中，化合物与硫、醋酸铵和吡啶反应，可以直接生成化合物，收率提高到 。与原合成路线相比，改进合成路线减少了步反应，目标化合物 的总收率由 提高到。目标化合物 的表征分析目标化合物 的分子式为 ，对其、数据进行分析。通过 分析可知，化学位移 处的两个双重峰归属于苯并呋喃环位上的氢；化学位移 处的两个双重峰谢珺，等：（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸合成路线的改进 年第期 归属于苯并呋喃环位上的氢；化学位移 处的两个多重峰归属于苯并呋喃环位上的氢；化学位移 处的单峰归属于苯并呋喃环位上亚甲基的氢；化学位移 处的四重峰归属于苯并呋喃环位上亚甲基的氢；化学位移 处的单峰归属于噻唑环上甲基的氢；化学位移 处的三重峰归属于甲基的氢。通过 分析可知，归属于羧基碳；、和 归属于噻唑环的碳；和 归属于呋喃环的碳；和 归属于苯环和呋喃环稠边的碳；、归属于苯环的碳；和 归属于亚甲基的碳；和 归属于甲基碳。综上，确证化合物 为目标化合物。结论通过对原合成路线进行改进，目标化合物（乙基氟苯并呋喃基）甲基甲基噻唑甲酸的总收率由 提高到。改进后的合成路线操作简单、路线较短、收率更高，试剂种类和用量也减少，特别是避免了使用对环境和研究人员有害的试剂氯化亚砜和甲苯，符合绿色化学的理念。参考文献：，：，：，（）：，（）：，（）：张 大 永，华维一苯溴马隆的合成及工艺 改进 精细化工，（）：，（）：，（）：种连娥，廖慧敏，王海燕 非布索坦的合成工艺研究 中国药物化学杂志，（）：，（）：（上接第 页）吴一凡，刘福利多肽固相合成中起始物料的控制策略中国新药杂志，（）：，（）：，（）：黄晓雯，李灿津，黎晓桐，等无溶剂研磨法催化丁酮缩，二硝基苯腙的合成研究山东化工，（）：，（）：，（）：李强基于碳氢键活化合成含氮和含磷化合物的研究长沙：湖南大学，：，：，（）：裴强，金春雪相转移催化条件下羟基取代膦酸酯类化合物的合成化学与生物工程，（）：，（）：，（），（）：，（）：秦龙，张洁，魏宏珂，等 奎宁催化不对称甲基苯甲醛与亚磷酸二乙酯的 反应 精 细 与 专 用化 学 品，（）：，（）：，（）：