TGF-β超家族在阿尔兹海默病中的研究进展_刘芬.pdf

TGF-超家族在阿尔兹海默病中的研究进展刘 芬，李湘湘，邹 伟*(南华大学衡阳医学院附属南华医院神经内科，衡阳 421001)摘要：阿尔茨海默病是一种常见的神经退行性疾病。神经组织中淀粉样斑块的积累和Tau病理的传播在AD的发生发展中起关键作用。转化生长因子-(TGF-)超家族由几组高度保守的多功能信号蛋白组成，广泛参与细胞周期调控、分化和免疫等生理过程。TGF-超家族具有神经保护功能，并在AD病理改变的多个方面起关键作用，包括A沉积、Tau磷酸化、海马神经发生和突触可塑性障碍等。多种TGF-超家族成员在AD模型中被证明可明显延缓其病程，改善认知功能障碍。本文对TGF-超家族在AD病理学方面的相关研究进行了系统综述，表明TGF-超家族的研究在AD治疗中具有巨大潜能。关键词：转化生长因子-超家族；阿尔兹海默病；认知功能障碍Research progress of TGF-superfamily in Alzheimers diseaseLIU Fen,LI Xiangxiang,ZOU Wei*(Department of Neurology,Affiliated Nanhua Hospital,Hengyang Medical College,University of South China,Hengyang 421001,China)Abstract:Alzheimers disease(AD)is a common neurodegenerative disease and is mainly attributed to theaccumulation of amyloid plaques and the spread of Tau pathology.Transforming growth factor beta(TGF-)superfamily consists of several groups of highly conserved multifunctional signaling proteins orchestrating manyphysiological processes including cell-cycle control,differentiation and immune functions.TGF-superfamilyhas neuroprotective functions and plays a key role in multiple aspects of AD pathological changes,including Adeposition,Tau phosphorylation,hippocampal neurogenesis,and synaptic plasticity disorders.Multiple TGF-superfamily members have been shown to significantly delay the course of disease and improve cognitivedysfunction in AD models.This study systematically reviewed the recent progress of TGF-superfamily in thepathology of AD to reveal its tremendous potential on the research of AD.Key Words:transforming growth factor beta superfamily;Alzheimers disease;cognitive impairment近年来，阿尔兹海默病(Alzheimers disease，AD)的发病率逐年升高，给家庭和社会经济带来严重负担，被列为全球公共卫生优先事项1。AD主要表现为进行性的认知功能障碍，其主要病理生理特征为-淀粉样蛋白(amyloid，A)异常沉积和Tau蛋白过度磷酸化1。在AD患者中，脑内某些保护因子可拮抗相关病理的产生并抑制其毒害作用2，其中转化生长因子-(transforming growth factorbeta，TGF-)超家族表现出强大潜力2，如TGF-1可抑制小鼠脑内A的产生3，且一些营养物质(贯生命的化学,2023,43(5):772-doi:10.13488/j.smhx.20220654收稿日期：2022-09-19基金项目：湖南省临床医疗技术创新引导项目(2020SK51908)；湖南省卫生健康委员会一般资助项目(202203074999)；湖南省卫生健康委员会一般指导项目(202203072781)第一作者：E-mail:liuf-*通信作者：E-mail:叶连翘和肌肽等)可靶向TGF-1信号通路从而改善认知功能4。但TGF-超家族在AD中的作用机制并未完全阐明，AD临床治疗仍未得到有效突破。因此，全面综述TGF-超家族在AD中的研究进展，可为相关基础研究和临床治疗提供新的思路。1 AD概述胞外A聚集形成不溶性淀粉样斑块、胞内磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结(neurofibrillarytangles，NFTs)是AD的主要病理特征1。另外，神经发生(neurogenesis)和突触可塑性(synapticplasticity)障碍、星形胶质细胞增生症、小胶质细胞激活及脑淀粉样血管病变等也参与AD发生发展，最终出现神经变性和神经元及突触丢失1,5。A是淀粉样前体蛋白的裂解产物之一，其稳态失衡是AD进行性发展的重要原因6。A寡聚体(可溶性A聚集形式)及沉淀可导致神经元死亡以及突触和神经突的结构功能缺陷7。A可激活小胶质细胞，通过吞噬作用减轻A的聚集8，但这一过程也会释放神经毒性蛋白和炎症因子等促进A的产生和积聚，形成恶性循环，最终加速AD的发生发展8。Tau蛋白在生理状态下可维持微管稳定性并参与胞内运输的调节9。AD患者脑内蛋白激酶及磷酸酶活性异常，使Tau蛋白过度磷酸化，增加了Tau蛋白间的相互作用和聚集，进而形成Tau多聚体及后期的NFTs，后两者与AD症状严重程度和神经元的丢失密切相关9。另外，成年海马神经发生在AD病理中得到了深入的研究10。虽然成年人是否存在海马神经发生仍有争议，但在常用的AD模型(APP/PS1小鼠和5xFAD小鼠)中均检测到海马神经发生的明显损伤，保护或增强神经发生作用可延缓AD相关认知障碍的发生和发展10。海马突触可塑性损伤与AD患者的认知功能障碍密切相关，脑内的放电状态和突触可塑性障碍可导致早期AD11，增强突触可塑性则可改善AD相关认知功能障碍12。因此，对神经发生和突触可塑性进行调节可能是抑制AD发生发展的关键环节。2 TGF-超家族TGF-超家族由30多个配体及其相应受体组成13。配体主要包括转化生长因子亚型(TGF-s)、骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticproteins，BMPs)、活化素和生长分化因子(growthdifferentiation factors，GDFs)13。据功能和序列相似性可分为转化生长因子亚家族(TGF-s、Activins和GDF1/3/8/9/11)和骨形态发生蛋白亚家族(BMPs及少部分GDFs)两类14，在细胞的增殖、分化和迁移等过程中起重要作用13。TGF-Smad信号通路是TGF-发挥生理作用的主要途径14。TGF-超家族通过结合胞膜上成对的跨膜丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(型和型受体)发出信号，哺乳动物体内存在7个型受体、5个型受体和8个下游的Smad蛋白14。配体与型受体结合后使其磷酸化，继而激活型受体使其对下游Smad蛋白进行磷酸化修饰，其中转化生长因子亚家族以Smad2和Smad3为底物，而骨形态发生蛋白亚家族的底物包括Smad1、Smad5和Smad8，这些被称为受体调节的Smad(R-Smad)14-16。活化的R-Smad与共受体Smad4结合形成复合物，迁移到细胞核与其他转录因子相互作用，从而调节细胞的增殖、分化和黏附等15,16。而Smad6和Smad7可抑制受体和Smad信号的作用，称为Smad抑制分子(I-Smad)14(图1)。3 TGF-超家族与ADTGF-超家族在AD中的作用及其机制已经被广泛研究。TGF-信号具有强大的抗炎作用和神经保护功能17，是很多AD治疗药物研究的潜在靶点4。但AD的临床治疗仍未取得有效进展，TGF-超家族与AD的联系还在不断的探索中。本文将围绕TGF-s、BMPs、活化素和GDFs，分别讨论它们在AD特征性病理中的作用及其潜在机制。3.1 TGF-s与AD在人脑中，TGF-s包括TGF-1、TGF-2和TGF-3三种亚型，由神经元和胶质细胞产生18。生理状态下，TGF-2和TGF-3可在脑内大部分区域被分泌，而TGF-1仅在脑膜和脉络丛表达18。AD小鼠模型中可检测到淀粉样斑块周围存在TGF-s蛋白的过度分泌19，提示TGF-s与AD的发生发展密切相关。其中，TGF-1的相关研究最为全面和深入。3.1.1 TGF-1与ADTGF-1是一种参与神经元发育和突触可塑性刘芬,等.TGF-超家族在阿尔兹海默病中的研究进展 773 调节的营养因子15，其水平在AD患者血清和脑脊液中均显著升高20，而且AD患者海马齿状回和内嗅皮层存在TGF-1阳性斑块15，提示TGF-1参与了AD发生发展的调节。但是，AD患者血清中也存在TGF-1水平降低，认为其可能是导致神经炎症和神经元死亡的原因之一21。这一区别可能与AD的检测时期和严重程度有关。大量研究表明，TGF-1在促进A的清除、改善Tau病理、调节海马神经发生和突触可塑性等方面发挥了重要作用。AD患者脑内淀粉样斑块附近分布着大量的小胶质细胞8。如前所述，A和小胶质细胞相互作用促进了AD的发生发展8。而TGF-1是抑制A对小胶质细胞毒性作用的关键因子22。TGF-信号的缺失可增加神经母细胞瘤细胞的神经元变性和A的产生13；外源性TGF-1可促进小胶质细胞对A的清除23；胶质细胞来源的TGF-1可促进脑内小胶质细胞对A的吞噬并增加A的清除24、拮抗海马树突棘丢失21及改善AD小鼠认知障碍24。以上结果表明，TGF-1可有效促进A的清除并抑制A级联反应，改善AD病理及症状。TGF-1信号通路的缺陷也参与了Tau病理的形成，AD患者脑内低表达的TGF-1基因可抑制NFTs形成25。通过研究AD患者颞叶中Tau蛋白磷酸化和TGF-1的联系发现，NFTs在AD患者大脑中可隔离磷酸化的Smad3，从而阻止TGF-1-Smad3对核内基因的调控26。因此，Smad信号的干预治疗可能对Tau蛋白的神经毒性有拮抗作用。AD早期出现的神经发生障碍也可能加剧神经元对AD的易感性并导致记忆障碍27。研究证实，TGF-1在干细胞工程中可调节神经前体细胞分化的时间特性28。Wu等29通过光生物调节疗法激活TGF-1-Smad通路，促进了APP/PS1小鼠的海马神经干细胞向新生神经元分化，并改善了其空间学习记忆能力。另有研究表明，特异性阻断内源性TGF-1信号通路可损害小鼠的突触长时程增强(长时期突触可塑性的一种)以及物体识别记忆30；海马区定位注射TGF-1则可增强突触可塑性，从而改善AD小鼠的学习和认知障碍31。因此，改善神经发生和突触可塑性障碍可能是TGF-1调节AD患者学习记忆能力和预防AD的关键靶点。但是，TGF-1的神经保护作用仍然存在争议。衰老组织中高水平的TGF-1可促进炎症32。TGF-1过表达可诱导小鼠阿尔茨海默病样血管和脑膜改变15，进而出现神经炎症以及脑血液循环与局部神经活动间的失调，导致神经元的丢失和认知障碍33。而阻断外周巨噬细胞中的TGF-1-Smad2/3信号通路可促进AD模型内A沉积的清除34,35。所以，TGF-1在AD中可能具有复杂的双重作用，可能与其在颅内及外周的作用环境相关。3.1.2 TGF-2和T