CircRNA在动物脂质代谢中的调控作用_户春丽.pdf

第35卷 第6期2023年6月生命科学Chinese Bulletin of Life SciencesVol.35,No.6Jun.,2023文章编号：1004-0374(2023)06-0790-09DOI:10.13376/j.cbls/2023089收稿日期：2022-11-13；修回日期：2023-02-01基金项目：国家自然科学基金项目(U22A20506，32072720)；宁夏回族自治区重点研发项目(2023BCF-01006，2021BEF01002，2021NXZD1)；自治区科技创新领军人才培养项目(2020GKLRLX02)*通信作者：E-mail:mayun_CircRNA在动物脂质代谢中的调控作用户春丽，马燕芬，马云*(宁夏大学动物科技学院，宁夏回族自治区反刍动物分子细胞育种重点实验室，银川 750021)摘要：脂质代谢具有复杂的生理过程，受激素、转录因子、酶和非编码 RNA 等多种因素影响，其中遗传是主要因素之一。环状 RNA(circular RNA,circRNA)是存在于真核生物中的共价闭合的环形非编码 RNA，具有组织特异性、保守性和稳定性。近年来，circRNA 在脂肪生成和发育中的分子调控机制被广泛研究。本文概述了脂肪的分类、功能及其生成的调控机制，并重点综述 circRNA 对脂质代谢的调控，尤其是circOgdh 和 circHIPK3 等标志性 circRNA 在动物脂肪沉积调控中的作用，以期为后续研究提供参考。关键词：脂肪沉积；circRNA；脂质代谢；调控机制中图分类号：Q493；Q71 文献标志码：A Regulatory effects of circRNA on lipid metabolism in animalsHU Chun-Li,MA Yan-Fen,MA Yun*(Key Laboratory of Molecular Cell Breeding of Ruminants in Ningxia Hui Autonomous Region,College of Animal Science and Technology,Ningxia University,Yinchuan 750021,China)Abstract:Lipid metabolism is a complex physiological process,which is affected by a variety of factors,such as hormones,transcription factors,enzymes and non-coding RNAs,and inheritance is one of the main factors.CircRNAs(circular RNAs)are covalently closed circular non-coding RNAs existing in eukaryotes,which are tissue specific,conservative and stable.In recent years,the regulatory roles of circRNAs in lipogenesis and development are widely studied.In this paper,the classification,function of fat and the regulatory mechanism of its production were summarized,focusing on the regulation of lipid metabolism by circRNAs,especially circOgdh and circHIPK3 in the regulation of animal adipose deposition,in order to provide reference for the subsequent research.Key words:fat deposition;circRNA;lipid metabolism;regulation mechanism动物脂肪组织主要由脂肪细胞构成，通过储存能量和执行内分泌功能影响新陈代谢，参与调控动物健康和肉品质1。动物脂肪分化是一个多基因参与调控的复杂过程，主要受遗传因素制约，基因水平的调控对脂肪细胞分化具有重要影响2。同时，核受体超家族可感知脂质代谢物水平的变化，驱动差异基因表达，产生不同的生理效应3；过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptors,PPAR、PPAR/和PPAR)是其主要成员，可作为配体诱导的转录因子在葡萄糖和脂质代谢中起关键作用4。随着非编码 RNA(non-coding RNA,ncRNA)研究的不断深入，人们发现 ncRNA 在脂质代谢中具有重要的调控作用。环状 RNA(circular RNA,circRNA)是 20 世纪 80 年代鉴定出的一类独特的 ncRNA 分子，由线性 RNA 反向剪接并通过共价键形成闭合环状结构，参与调控多种生物学过程5。研究表明，circRNA 在人类脂质代谢相关疾病中发挥重要调控作用，如：hsa_circRNA_ 102682与妊娠期糖尿病脂质代谢密切相关，可调节脂质代户春丽，等：CircRNA在动物脂质代谢中的调控作用第6期791谢，参与妊娠糖尿病的发病6；circRNA_ 0046367通 过 阻 断 miRNA/mRNA 与 miRNA 应 答 元 件(miRNA response elements,MREs)的相互作用，消除了 miR-34a 对 PPAR 的抑制作用，进而激活脂质代谢相关基因的转录，如肉碱棕榈酰转移酶 2(carnitine palmitoyltransferase 2,CPT2)和酰基辅酶A 结合蛋白 3(acyl-CoA binding domain containing 3,ACBD3)，导致脂肪变性消退7。因此，circRNA 在动物脂质代谢中发挥重要的调控作用。脂肪含量是影响肉品质的因素之一，肌内脂肪对肉的嫩度、多汁性和风味以及消费者的感官评价均有影响；当肌内脂肪含量适量增加时，肌肉嫩度提高，剪切力降低，肌肉变亮，颜色变浅，大理石纹增加8。随着遗传育种由传统育种向分子育种转变，探究 circRNA 在动物脂肪沉积中的调控机制对改良畜禽肉品质具有重要意义。本文主要综述了脂肪生成机制及 circRNA 对动物脂质代谢的调控作用，旨在为后续探究脂肪沉积及脂质代谢提供参考。1脂肪生成1.1脂肪组织分类及功能脂肪组织可分为白色(white adipose tissue,WAT)9、棕色(brown adipose tissue,BAT)10、米色(beige adipose tissue)11和粉红色(pink adipose tissue,PAT)12脂肪组织四类。WAT 中产生的棕色脂肪细胞也被鉴定为米色脂肪细胞，由这些脂肪细胞组成的脂肪组织也被称为米色脂肪组织13-14。在哺乳动物中存在两种发育类型不同的 BAT：胚胎发生过程中出现的经典或组成型 BAT，以及出生后在称为褐变的过程中在 WAT 内募集的米色脂肪组织15。WAT 褐变的特征包括较小的多孔脂肪细胞的出现，解偶联蛋白(uncoupling proteins 1,UCP1)转录增加，线粒体密度增大和呼吸能力增强16。而 PAT 是指分泌乳汁的乳腺管上皮细胞，可由白色脂肪细胞在妊娠和哺乳期间的转分化产生17。WAT 组织是机体内含量最丰富的组织，是主要的内分泌和信号器官，可分泌多种蛋白质因子和脂肪因子18。WAT 是高度异质的，由脂肪细胞、各种免疫细胞、祖细胞和干细胞以及基质血管群组成19，在细胞质中以脂质的形式储存和释放能量20。BAT 是一种产生热量的能量消耗组织，主要通过氧化脂质来产热，是体内产热的中心部位21，通过存在于线粒体中的 UCPs 呼吸中心发挥重要作用22。BAT 和米色脂肪细胞通过消耗化学能产生热量，可以将甘油三酯衍生的脂肪酸和葡萄糖燃烧成热量，因此在调节体温和体重方面发挥重要作用23。此外，在某些刺激(特别是暴露于寒冷)诱导下，米色脂肪细胞可在 WAT 中发育而成24，但大多数米色脂肪细胞源于从头分化的脂肪细胞25。米色脂肪组织在形态和功能上类似 BAT，但在发育上与 WAT 更相似26-27。米色脂肪组织已被证明在葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和脂质代谢中发挥重要作用28。粉红色脂肪细胞是乳腺管上皮细胞，其作用是产生和分泌乳汁29，它们源于皮下白色脂肪细胞的转分化30。脂肪器官对一系列代谢和环境挑战的功能反应凸显了其非凡的可塑性31。1.2脂肪生成的调控脂肪生成涉及转录因子、酶、激素和信号通路等多种因素，是一个复杂的生理过程。脂肪组织的扩张主要有两种不同的机制，即增加脂肪细胞数量(增生)和(或)增加脂肪细胞体积32-33。脂肪形成一般分为两个阶段：第一阶段是胚胎干细胞分化为具有多重分化潜能的间充质干细胞；第二阶段为终分化阶段，前体脂肪细胞产生成熟脂肪细胞的特征，能对脂滴和胰岛素等激素做出反应34。1.2.1调控脂质代谢的基因PPAR 和 CCAAT 增强子结合蛋白 (CCAAT/enhancer-binding protein,C/EBP)是最主要的两类脂质合成调控因子，PPAR 正向调控 C/EBP 并共同促进前体脂肪细胞分化35-36；而前体脂肪细胞虽然增殖期短暂，却是脂肪细胞形成的必要过程，对前体脂肪细胞成熟至关重要37。在鸟类脂肪分化过程中，C/EBP 调控与脂解、脂肪生成和脂肪酸去饱和有关的基因，而 C/EBP、调控与从头脂肪生成和脂肪酸延长有关的基因38。研究表明，在成脂诱导时，蛋白质精氨酸甲基转移酶 7(protein arginine methyltransferase 7,PRMT7)与 C/EBP 相互作用并使其甲基化，抑制 C/EBP 与 PPAR2 启动子的结合39。脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase,LPL)是前体脂肪细胞分化为脂肪细胞的早期标志之一，并在成熟脂肪细胞中达到稳定水平40；血浆甘油三酯与WAT 的结合依赖 LPL，该酶受促血管生成素样蛋白-4(angiopoietin-like protein-4,ANGPTL-4)调节，后者是一种解折叠分子伴侣，可将 LPL 活性二聚体转化为非活性单体41。不同部位的脂肪沉积涉及的基因有所不同。Luo 等42研究发现，鸡的肌内脂肪沉积受甘油醛-3-磷酸脱氢酶(glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase,生命科学第35卷792GAPDH)、乳酸脱氢酶 A(lactate dehydrogenase A,LDHA)、谷胱甘肽过氧化物酶 1(glutathione peroxidase 1,GPX1)和糖原分支酶 1(glycogen branching enzyme 1,GBE1)等基因调节，这些基因与丙酮酸和柠檬酸代谢有关；而其腹部脂肪沉积是由脂肪酸结合蛋白1(fatty acid-binding protein 1,FABP1)、超长链脂肪酸延伸蛋白 6(elongation of very long chain fatty acids protein 6,ELOVL6)、硬脂酰-CoA 去饱和酶(stearoyl-CoA desaturase,SCD)和脂联素(adiponectin,ADIPOQ)等基因调节，与乙酰辅酶A和甘油代谢有关。ELOVL6过表达可导致脂肪细胞中 C14:0(肉豆蔻酸)和C16:0(棕榈酸)脂肪酸比例降低，C18:0(硬脂酸)和 C20:4n6(花生四烯酸)脂肪酸比例增加，影响牛脂肪细胞中的脂肪酸组成43。由生长激素受体(growt