NLRP3炎症小体在脂肪组...中的作用及运动干预研究进展_王伟庆.pdf

第35卷 第6期2023年6月Vol.35,No.6Jun.,2023生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号：1004-0374(2023)06-0807-09DOI:10.13376/j.cbls/2023091收稿日期：2023-01-28；修回日期：2023-03-03基金项目：中央高校基本科研业务费专项基金(20221039)*通信作者：E-mail:NLRP3炎症小体在脂肪组织纤维化中的作用及运动干预研究进展王伟庆，柯志飞，周越*(北京体育大学运动人体科学学院，北京 100084)摘要：脂肪组织纤维化是指白色脂肪组织细胞外基质的过度沉积，是代谢功能障碍的重要诱因，探究其发生机理对代谢相关疾病的防治意义重大。研究表明，NLRP3 炎症小体与脂肪组织纤维化关联密切，但其机制尚未完全厘清。作为一种防治慢病的有效策略，运动可通过抑制 NLRP3 炎症小体活化减轻炎症反应，从而缓解炎症相关疾病的发生与发展。本文就 NLRP3 炎症小体的生物学特性以及与脂肪组织纤维化的关系进行归纳梳理，总结分析运动通过 NLRP3 炎症小体调节脂肪组织纤维化的可能机理，以期为脂肪组织炎症相关疾病的防治提供理论参考依据。关键词：NLRP3 炎症小体；炎症；脂肪组织；纤维化；运动；代谢中图分类号：R589.2 文献标志码：AResearch progress on the role of NLRP3 inflammasome in adipose tissue fibrosis and exercise intervention WANG Wei-Qing,KE Zhi-Fei,ZHOU Yue*(College of Exercise and Human Sciences,Beijing Sport University,Beijing 100084,China)Abstract:Adipose tissue fibrosis refers to the excessive deposition of extracellular matrix in white adipose tissue,which is an important cause of metabolic dysfunction.Exploring the mechanism of adipose tissue fibrosis is of great significance for the prevention and treatment of metabolic diseases.Studies have shown that NLRP3 inflammasome is closely associated with adipose tissue fibrosis,but its mechanism is not fully understood.As an effective strategy for the prevention and treatment of chronic diseases,exercise can reduce the inflammatory response by inhibiting the activation of NLRP3 inflammasome,thus alleviating the occurrence and development of inflammation-related diseases.In this review,we summarize the biological characteristics of NLRP3 inflammasome and its relationship with adipose tissue fibrosis,and propose the possible mechanism of exercise regulating adipose tissue fibrosis through NLRP3 inflammasome,in order to provide theoretical reference for the prevention and treatment of adipose tissue inflammation-related diseases.Key words:NLRP3 inflammasome;inflammation;adipose tissue;fibrosis;exercise;metabolism机体能量摄入过多后极易诱发脂肪细胞肥大、血管重塑受损、炎性细胞浸润等问题，最终导致机体器官和(或)组织纤维化1-2。一般而言，纤维化好发于疾病末期，表现出细胞外基质(extracellular matrix,ECM)蛋白的过度和(或)异常沉积3-4。近期研究发现，与其他组织相似，脂肪组织中亦存在纤维化，即脂肪组织纤维化(adipose tissue fibrosis)5-6。脂肪组织纤维化是脂肪组织慢性炎症的最终结局，一旦发生，机体脂肪组织发生损伤性改变，引起脂肪组织功能障碍，甚至造成不可逆损伤，最终加剧生命科学第35卷808疾病发生与发展7-8。核 苷 酸 结 合 寡 聚 化 结 构 域 样 受 体 蛋 白 3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3,NLRP3)炎症小体由核心感受器支架蛋白 NLRP3(NLR family,pyrin domain containing 3)、凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD,ASC)和效应器前半胱天冬氨酸酶(precursor cysteinyl asparate specific proteinase-1,pro-caspase-1)共同构成，在宿主免疫防御细菌、真菌和病毒感染中发挥重要作用9-11。另有报道显示，NLRP3 炎症小体参与脂肪组织纤维化进程6,8，与多类慢病包括 2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)、高血压和心力衰竭等密切相关12-13。此外，NLRP3 炎症小体的活化包括“组装”和“活化”两个阶段，其分子机制相对复杂，亟待探究。作为一种安全、经济的防治慢性疾病的策略，运动防治慢病具有积极效益，尽早给予运动干预可最大限度控制病症的发生与发展14。研究表明，运动可通过激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)/蛋白激酶 B(protein kinase B,PKB/Akt)15，削弱成纤维细胞生长因子 2(fibroblast growth factors 2,FGF2)16、神经酰胺17的释放，抑制脂肪组织Tribbles 同源蛋白 3/蛋白激酶 B(Tribbles homolog 3,TRIB3/protein kinase B,PKB/Akt)信号18、NLRP3 炎症小体的过度活化19-20，以此改善因代谢异常导致的脂肪组织炎症。现有研究集中探讨了运动通过缓解脂肪组织缺氧、毛细血管新生及炎症等诸多途径调控脂肪组织纤维化的机制，然而，运动是否通过NLRP3 炎症小体削弱脂肪组织纤维化，相关机制尚未阐明。鉴于此，本文就 NLRP3 炎症小体的生物学特性及其与脂肪组织纤维化的关系进行归纳梳理，总结分析运动通过 NLRP3 炎症小体调控脂肪组织纤维化的可能机理，以期为脂肪组织炎症及相关疾病的防治提供新思路。1NLRP3炎症小体的生物学特性1.1NLRP3炎症小体的结构和功能炎症小体(inflammasome)最初是在免疫细胞中被发现10,21。随后，在基质细胞如上皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞和肝星状细胞等中均发现其踪迹3,20。作为一类由多蛋白组成的复合物，炎症小体是由模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)、ASC 和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1(caspase-1)组成22。现有文献聚焦的炎症小体主要有黑色素瘤 2 缺乏因子 2(absent in melanoma 2,AIM2)、NLRP1、NLRP3、NLRP6、NLRC4 等，其中 NLRP3炎症小体是迄今结构、功能较为明晰且研究相对深入的一类炎症小体3,9。NLRP3 炎症小体中最为经典的支架蛋白 NLRP3又称 NALP3a，主要由三部分蛋白组成，包括 C-端的富含亮氨酸重复序列(leucin rich repeat,LRR)结构域、位于中心区域的 ATP 酶结构域核苷酸结合寡聚化结构域 NACHT 以及 N-端的吡啶结构域(pyrin domain,PYD)23-24。其中，LRR 在配体感应、信号识别和调节中发挥作用；NACHT 结构域通过激活脱氧核糖核苷三磷酸(deoxy-ribonucleoside triphosphate,dNTP)酶水解三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)，在 NLRP3 炎症小体组装中发挥重要作用24；PYD 通过与 ASC 的 PYD 相互作用后启动炎症小体的组装23。ASC 作为衔接蛋白具有两个结构域：C-端为与 NLRP3 相结合的PYD，N-端为与 pro-caspase-1相结合的 CARD；这一结构使其与 NLRP3、pro-caspase-1特异性结合，参与炎症小体的组装和caspase-1的激活25。pro-caspase-1 属于 caspase 家族，是一种与细胞凋亡密切相关的单体酶原，主要由 N-端CARD 结构域、中心催化结构域 P20 亚基和 C-端包含半胱氨酸激活位点的催化结构域 P10 亚基组成26。ASC 的 PYD 与 NLRP3 蛋 白 的 N-端 PYD连接，同时 ASC 通过同型 CARD-CARD 结构域招募 pro-caspase-1，形成 NLRP3-ASC-caspase-1 蛋白复合物，即 NLRP3 炎症小体27。既往研究表明，多种刺激物如 ATP、尼日利亚霉素和细菌毒素等均可活化 NLRP3 炎症小体10。近期研究显示，NLRP3 炎症小体具有广泛的刺激物来源，包括通过识别内源性病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)，如错误折叠的蛋白质、游离脂肪酸(free fatty acids,FFA)、脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、同型半胱氨酸、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、神经酰胺、病毒 RNA、微生物毒素以及外源性损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs)，如尿酸晶体、纳米颗粒、热休克蛋白(heat shock proteins,HSP)、铝佐剂和-淀粉样肽等13,25。NLRP3炎症小体在宿主抵御病原体入侵和维持内环境稳态中至关重要，参与宿主对微生物感染和细胞损伤的免疫反应28-29。然而，NLRP3 炎症小体过度活化与王伟庆，等：NLRP3炎症小体在脂肪组织纤维化中的作用及运动干预研究进展第6期809多种慢性疾病的发病机制相关，其介导炎症反应的同时亦参与多种疾病包括神经退行性疾病、自身炎症性疾病、动脉粥样硬化、T2DM11-12,30-31的发生发展。因此，探究 NLRP3 炎症小体的活化机理对于相关疾病的防治具有重要意义。1.2NLRP3炎症小体的活化机制NLRP3 炎症小体活化后参与机体炎症反应过程，并且参与调节免疫反应，在发挥作用时受到严格调