电子传递链功能缺陷相关线粒体疾病的治疗进展_鲁何东.pdf

第35卷 第6期2023年6月Vol.35,No.6Jun.,2023生命科学Chinese Bulletin of Life Sciences文章编号：1004-0374(2023)06-0759-10DOI:10.13376/j.cbls/2023086收稿日期：2022-12-30；修回日期：2023-02-18基金项目：国家重点研发计划(2021YFC2700901)；国家自然科学基金项目(82001635，81971455，U20A20350)；安徽省留学人员创新项目择优资助计划项目(2022LCX015)；高校优秀青年人才支持计划重点项目(gxyqZD2022027)；安徽省临床医学研究转化专项(202204295107020012)*通信作者：E-mail:电子传递链功能缺陷相关线粒体疾病的治疗进展鲁何东1，刘鑫雨2，李可3，钟一宁3，王文敬3，张瑜2，邓安琪2，张敏2，邹佳佳4，韩智慧4，邹薇薇1*(1 安徽医科大学第一附属医院妇产科生殖医学中心，国家卫生健康委配子及生殖道异常研究重点实验室，出生人口健康教育部重点实验室，生殖健康与遗传安徽省重点实验室，安徽省生命资源保存与人工器官工程技术研究中心，合肥 230032；2 安徽医科大学第二临床医学院，合肥 230032；3 安徽医科大学第一临床医学院，合肥 230032；4 安徽医科大学公共卫生学院，合肥 230032)摘要：线粒体疾病(mitochondrial diseases,MDs)与电子传递链功能缺陷密切相关。电子传递链上的五种复合物共同维持电子传递链的正常功能，从而确保 ATP 的产生。电子传递链上任何一种复合物的功能缺陷都会损伤线粒体功能，导致线粒体疾病的发生。因此，针对不同的复合物功能缺陷，可以采取相应的治疗措施来挽救其功能，达到缓解或治愈线粒体疾病的目的。本文以电子传递链上五种复合物为研究对象，阐述不同复合物功能缺陷导致的线粒体疾病以及相应的治疗措施。关键词：电子传递链；线粒体疾病；复合物 I；复合物 II；复合物 III；复合物 IV；复合物 V中图分类号：Q25 文献标志码：AAdvances in the treatment of mitochondrial diseases associated with functional defects in electron transport chain LU He-Dong1,LIU Xin-Yu2,LI Ke3,ZHONG Yi-Ning3,WANG Wen-Jing3,ZHANG Yu2,DENG An-Qi2,ZHANG Min2,ZOU Jia-Jia4,HAN Zhi-Hui4,ZOU Wei-Wei1*(1 Reproductive Medicine Center,Department of Obstetrics and Gynecology,the First Affiliated Hospital of Anhui Medical University,NHC Key Laboratory of Study on Abnormal Gametes and Reproductive Tract,Key Laboratory of Population Health Across Life Cycle,Anhui Province Key Laboratory of Reproductive Health and Genetics,Biopreservation and Artificial Organs,Anhui Provincial Engineering Research Center,Hefei 230032,China;2 The Second Clinical Medical College of Anhui Medical University,Hefei 230032,China;3 The First Clinical Medical College of Anhui Medical University,Hefei 230032,China;4 School of Public Health,Anhui Medical University,Hefei 230032,China)Abstract:Mitochondrial diseases(MDs)are thought to be closely related to the dysfunction of the electron transport chain(ETC).The five complexes in the ETC work cooperatively to maintain the normal function of the ETC and thus ensure the production of ATP.Defects in the function of any one of these complexes can impair mitochondrial function and lead to the occurrence of mitochondrial diseases.Therefore,for functional defects of different complexes,corresponding therapeutic measures can be taken to rescue its function and achieve the alleviation or cure of mitochondrial diseases.In this review,we focus on five complexes in the ETC to illustrate the 生命科学第35卷760mitochondrial diseases caused by functional defects of different complexes and the corresponding therapeutic measures.Key words:electron transport chain;mitochondrial diseases;complex I;complex II;complex III;complex IV;complex V线粒体疾病(mitochondrial diseases,MDs)是一组遗传性氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)功能缺陷导致腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)合成障碍，造成能量来源不足的代谢性疾病1-2。其临床表现异质性较大，既可以单系统发病也可多系统受累。其中，能量需求较高的器官易被累及，如骨骼肌系统、神经系统、心血管系统等3-4。MDs的临床表现与其发病机制密切相关，不同病因导致的电子传递链(electron transport chain,ETC)功能缺陷，其 ATP 合成能力也会受到不同程度的影响，而且由于不同组织器官引起临床表型的阈值效应不同，因此所呈现的临床症状也不同。ETC 由核 DNA(nuclear DNA,nDNA)和线粒体DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)分别编码的蛋白质亚单位组装形成，并需要各种不同的组装辅因子5-6。ETC 上的 5 种膜蛋白复合物(复合物 I/NADH 泛醌还原酶、复合物 II/琥珀酸-泛醌还原酶、复合物 III/泛醌-细胞色素 c 还原酶、复合物 IV/细胞色素 c 氧化酶、复合物 V/F1F0-ATP 合酶)，与两种可移动的电子载体(嵌入膜的疏水性泛醌和可溶性细胞色素 c)共同组成了电子传递链7。电子传递链功能缺陷是 MDs 的最主要病因，近年来靶向电子传递链的 MDs 治疗方法和药物取得了显著的进展。本文总结了近年来靶向电子传递链上不同的膜蛋白复合物的特异性治疗方法，进一步深化对线粒体疾病治疗方法的认识。1线粒体疾病的概述MDs 是由 mtDNA 或(和)核 nDNA 突变引起线粒体电子传递链缺陷，造成 ATP 合成障碍、能量来源不足的一组异质性遗传代谢疾病8。线粒体作为为机体提供能量的细胞器，其功能缺陷会影响许多组织，而且发病方式多样，同一种突变可以造成不同的表型，不同的突变也可以导致同一表型，某种特定的表型往往是由几种突变共同导致9。感觉上皮以及大脑、眼外肌、心脏、骨骼肌等组织器官往往因为能量需求高而受累程度更为严重10。常见的 MDs 有 Leber 遗传性视神经病变(Leber hereditary optic neuropathy,LHON)、慢性进行性眼外肌瘫痪(chronic progressive external ophthalmoplegia,CPEO)、科恩斯-赛尔综合征(Kearns-Sayre syndrome,KSS)、线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及中风样发作(MELAS综合征)等11-13。单个器官受累的病例相对较少，例如 LHON 中孤立的眼睛受累。大多数患者表现为多系统受累。其中，儿童线粒体疾病通常临床表现很严重，常见的、非特异性的临床特征包括低张力、全身无力、发育失败、自主神经障碍、疲劳、运动不耐受、呕吐、癫痫和脑病14。与儿童发病的线粒体疾病类似，成人发病的线粒体疾病也以多种方式呈现和进展，如与 KSS 相关的色素性视网膜炎、眼肌麻痹和心脏传导缺陷，与 MELAS 综合征相关的线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作等15-16。由于 MDs 缺乏临床特征和基因型之间的相关性，而且存在临床受累组织的差异性和突变方式的多样性，所以建立遗传学诊断是一个极其困难的过程17-18。但一些新的科学技术的应用，如活细胞纳米镜技术可观察活细胞的线粒体形态、线粒体自噬和线粒体动力学，这可能对于线粒体疾病的发病机制理解以及治疗具有重要价值19。目前 MDs 的治疗方法主要以恢复受损的电子传递链功能为主，包括修复呼吸链缺陷、线粒体代谢的药理学刺激、补充缺乏因子和对症治疗，同时新兴的线粒体置换技术(mitochondrial replacement technology,MRT)为该疾病的预防和治疗带来了巨大的希望。尽管如此，目前 MDs 仍旧无法治愈20。2电子传递链的概述2.1电子传递链的组成线粒体是真核细胞进行有氧呼吸、合成 ATP的主要部位。糖、脂肪、蛋白质等营养物质在代谢过程中产生还原型 NADH，会进一步通过电子传递链被彻底氧化产生水和 ATP21(图 1)。其中复合物 I是一种“L”型酶，包含伸入线粒体基质的亲水臂和突出嵌于内膜的疏水臂。亲水臂含有可结合NADH 的黄素单核苷酸(FMN)和 Fe-S 辅基，两臂交界点可以结合辅酶 Q。复合物 I 接受来自 NADH的电子并传递给辅酶 Q22。复合物 II 由四个亚单位蛋白质(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD)和黄素腺鲁何东，等：电子传递链功能缺陷相关线粒体疾病的治疗进展第6期761嘌呤二核苷酸(FAD)辅基组成。其中，SDHC 和SDHD 为琥珀酸脱氢酶的线粒体内膜锚定亚单位，SDHA 为黄素蛋白，SDHB 为铁硫蛋白，SDHA 和SDHB 含有琥珀酸结合位点。复合物 II 催化琥珀酸脱氢，使还原型黄素二核苷酸(FADH2)成为 FAD，将电子从琥珀酸经 FADH2 和 Fe-S 传递给辅酶 Q23。复合物 III 是二聚体结构，其功能区主要包括细胞色素 b、细胞色素 c1和铁硫蛋白，通过“Q 循环”实现电子从 QH2到细胞色素 c(Cyt c)的传递24。复合物 IV(COX)是一种铜-血红素异多聚体复合物，由 mtDNA 编码的 3 个催化核心亚单位(COX1、COX2、COX3)和 nDNA 编码的 11 个亚单位组成25。COX1和 COX2包含该酶的氧化还原金属活性中心，COX2结合可溶性 Cyt c26。复合