大黄煎剂保留灌肠治疗慢性乙...患者的临床疗效及安全性观察_舒发明.pdf

世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.临床研究：基金项目：国家自然科学基金项目（）；广西自然科学基金创新研究团队项目（）；广西壮族自治区中青年教师基础能力提升项目（、）作者单位：广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁；广西中医药大学附属国际壮医医院，广西南宁 通信作者：黄英，：大黄煎剂保留灌肠治疗慢性乙型肝炎重症化患者的临床疗效及安全性观察舒发明 黄英 陈玮钰 毛德文 李媛 龙富立【摘要】目的 探讨大黄煎剂保留灌肠治疗慢性乙型肝炎重症化患者的临床疗效。方法选取 年 月 年 月期间广西中医药大学第一附属医院收治的慢性乙型肝炎重症化患者 例，按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各 例。两组患者均采用常规西医基础治疗，治疗组在对照组基础上加用大黄煎剂保留灌肠。治疗 周后，观察比较两组患者治疗后临床疗效、肝衰竭发生率及治疗期间不良反应，治疗前后证候积分、肝功能指标总胆红素（，）、丙氨酸氨基转移酶（，）、天门冬氨酸氨基转移酶（，）、凝血功能指标凝血酶原时间（，）、凝血酶原活动度（，）、转阴例数。结果治疗后治疗组临床疗效总有效率 （）高于对照组 （），差异有统计学意义（）。经两个疗程治疗，并进行 周、周随访，治疗组肝衰竭发生率 （）低于对照组 （），差异有统计学意义（）。治疗后两组患者证候积分较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者肝功能指标、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。治疗后两组患者凝血功能改善 较治疗前降低，较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且治疗组 低于对照组，高于对照组，而两组患者间 转阴例数比较，差异无统计学意义（）。两组患者治疗过程中均未见明显不良反应。结论在慢性乙型肝炎重症化患者临床治疗中，联合应用大黄煎剂保留灌肠技术疗效优于单纯西医基础治疗，值得推广应用。【关键词】慢性乙型肝炎重症化；中西医结合疗法；大黄煎剂保留灌肠技术【中图分类号】【文献标识码】，（，；，）【】（）（），（），（），（），（）（）（）（），（）（）（），（）世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.（），（，），（），（）（），【】；慢性乙肝重症化倾向期处于肝衰竭发病的上游阶段，是重型肝炎间存在的一个特殊的病理阶段。目前，有关慢性乙型肝炎重症化研究成果主要集中于以宁琴教授为首的研究团队，随着 年中部肝病与感染国际高峰论坛（）开幕，其全英文版代表专著 正式问世，该专著系国际首部系统论述乙型肝炎重症化的英文专著，凝练了我国如“”重大项目和“十一、十二、十三五”等重大传染病专项以及近年来国内外乙型肝炎重症化的发病机制、诊断治疗和疾病预防及预后评估等最新研究成果和进展。尽管如此，当前本病的病发机制尚未完全阐析，临床实战中，缺乏特异、敏感和切实有效的评估体系及治疗手段。近年来，课题组创新性构建的大黄煎剂“通腑开窍”新治法，在防治肝衰竭特别是合并肝性脑病方面取得了丰硕的研究成果，但目前该技术研究成果主要聚焦于肝衰竭期、肝性脑病，有关其应用于肝衰竭前期慢性乙肝重症化倾向期却未见报道。本研究将中医“治未病”思想和“截断逆转”加以融合，指出慢性乙肝重症化倾向期是中医药防治肝衰竭“截断逆转”的最佳切入时机，通过凭借大黄煎剂保留灌肠技术对慢性乙型肝炎重症化进行提前干预，收效良好，现报道如下。资料与方法 临床资料 一般资料选取 年 月 年 月期间广西中医药大学第一附属医院收治的慢性乙型肝炎重症化患者 例，按随机数字表法分为对照组和治疗组，每组各 例。样本量估算：假设两组样本量相等，计算公式为：（）。参照两均数比较样本量计算公式，样本量取决于：（）假设检验的第类错误；（）假设检验的第类错误，或把握度 ；（）总体标准差；（）两总体均数之差。根据前期研究结果计算，考虑纳入对象存在脱落，最终确定每组研究对象分别为 例。对照组中男性 例，女性 例；年龄 岁。治疗组中男性 例，女性 例；年龄 岁。两组患者的一般资料比较，差异有统计学意义（）。本研究经广西中医药大学第一附属医院伦理委员会审核批准（审批号：）诊断标准 西医诊断标准参照病毒性肝炎防治方案中制定的慢性乙型肝炎轻度、中度、重度诊断标准进行。参照肝衰竭诊治指南中制定的肝衰竭诊断标准进行。慢性乙型肝炎重症化倾向期诊断标准，介于慢乙肝中、重度到肝衰竭诊断成立之间，血清免疫学检测证实：（）阳性半年；（）总胆红素（，）正常上线（）；（）凝血酶 原 活 动 度（，）：；（）丙氨酸氨基转移酶（，）。中医诊断标准参照中医临床诊疗术语证候部分中证候标准及慢性乙型肝病重症化患者的中医体质分布特征及影响因素分析中病证结合模式进行。纳入标准（）符合上述诊断标准；（）患者知情并签订知情同意书。排除标准（）不符合以上纳入标准的患者；（）年龄 岁，或年龄 岁；（）精神病者；（）有严重原发性疾病（如：肺、心、肾、脑、内分泌和造血系统等）；（）处于妊娠期或者哺乳期的女性病例；（）合并肝恶性肿瘤或者患有其他严重传染病者，如艾滋病、肺结核等；（）过敏体质，或对多类药物过敏者。方 法 治疗方法对照组予西医基础治疗，如促肝细胞生长素注射液（长春海悦药业股份有限公司，产品批号：世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.）加 ，静脉滴注，次；还原型谷胱甘肽注射液（上海复旦复华药业有限公司，产品批号：）加 ，静脉滴注，次；口服恩替卡韦分散片（正大天晴药业集团股份有限公司，产品批号：），临睡前口服。治疗组在对照组基础上联合中医外治方案大黄煎剂，方药组成：醋制大黄、乌梅各，由广西中医药大学第一附属医院药剂科统一配置，每袋 ，灌肠，次，关键操作技术参照前期研究文献执行。两组患者均治疗 周为 个疗程，共 个疗程。观察指标 观察比较两组患者治疗前后中医证候积分参照中药新药临床研究指导原则将主症：目黄、身黄、小便黄；次症：腹胀腹痛、恶心呕吐、食欲减退、乏力，按轻、中、重分别计为、分和、分。观察比较两组患者治疗前后实验室指标（）肝功能指标：、天门冬氨酸氨基转移酶（，）；（）凝血功能：凝血酶原时间（，）、；（）血清 载量。观察比较两组患者治疗前后临床转归 周、周进行随访，观察比较两组患者治疗前后临床转归（肝衰竭发生率）。安全性评估治疗期间监测肝肾功能及可能出现的不良反应。疗效判定标准参照中药新药临床研究指导原则拟定。）证候疗效判定标准：（）临床痊愈：症状、体征消失或基本消失，证候积分减少；（）显效：症状、体征明显改善，证候积分减少；（）有效：症状、体征均有好转，证候积分减少；（）无效：症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足。总有效率 显效率 有效率。）主要症状和体征的疗效评价：（）显效：疗程结束后，症状、体征消失，并稳定 个月者；（）有效：疗程结束后，症状、体征分级减少 级以上，并稳定 个月者；（）无效：达不到上述标准。统计学方法采用 统计学软件分析数据，其中计量资料比较使用 检验，采用均数 标准差（）表示；计数资料采用 检验，采用例（）表示。以 为差异有统计学意义。结 果 两组患者治疗后临床疗效及肝衰竭发生率比较治疗后治疗组临床疗效总有效率 （）高于对照组 （），差异有统计学意义（）。经两个疗程治疗，进行 周、周随访，治疗组肝衰竭发生率 （）低于对照组 （），差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者临床疗效及肝衰竭发生率比较组 别例数疗效例（）显效有效无效总有效肝衰竭（例）肝衰竭发生率（）对照组（）（）（）（）治疗组（）（）（）（）注：与对照组比较，两组患者治疗前后证候积分比较治疗前两组患者证候积分比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者证候积分较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后证候积分比较（分，）组 别例数时间节点证候积分对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，两组患者治疗前后肝功能指标比较治疗前两组患者肝功能指标比较，差异无统计学意义（）。治疗后两组患者肝功能指标、水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（）；且治疗组低于对照组，差异有统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后肝功能指标比较（分，）组 别例数时间节点对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，两组患者治疗前后凝血功能改善及 转阴例数比较治疗前两组患者凝血功能改善比较，差异无统计世界中西医结合杂志 年第 卷第 期 ，.，.学意义（）。治疗后两组患者凝血功能改善 较治疗前降低，较治疗前升高，差异有统计学意义（）；且治疗组 低于对照组，高于对照组。而两组患者间 转阴例数比较，差异无统计学意义（）。结果见表。表 两组患者治疗前后凝血功能改善及 转阴例数比较组 别例数 时间节点（）（）（例）对照组治疗前 治疗后 治疗组治疗前 治疗后 注：与本组治疗前比较，；与对照组治疗后比较，不良反应情况两组患者治疗过程中均未见明显不良反应。讨 论慢性乙型肝炎重症化倾向期是重度慢性乙型肝炎至肝衰竭诊断成立前的一特殊病理阶段，目前国内外众多学者所提出重症化、肝衰竭前期等概念。慢性乙型肝炎重症化发机制比较复杂，是目前肝病领域研究热点及难点之一，西医学认为“三重打击学说”是肝衰竭机制的经典阐述，即免疫损伤、缺血缺氧和内毒素血症，其中免疫损伤起到主导的作用，贯穿疾病的始末。我院肝病学科以毛德文教授为首在多年的临床实践经验基础上，将中医“治未病”思想和“截断逆转”法贯穿于慢性乙型肝炎重症化诊治全过程，创新性提出慢性乙型肝炎重症化倾向期是中医药“截断逆转”的最佳切入时机，并率先提出了完整的“毒浊致病”新学说。从“毒浊致病”出发，从源头上逆转病情，早期诊治肝衰竭、延缓病情发展和减少肝衰竭的发病率。该理论认为“毒邪”是慢性乙型肝炎重症化发病的外因，就我国而言，“外毒”以肝炎病毒（、）为主；“浊”是病程发展的内因，“浊”多在“痰”“瘀”“虚”的基础上兼夹衍生，是人体亚健康或疾病过程中所产生的一种病理产物，“浊”一旦产生，由微至著，盛极而为“毒浊”。“毒浊”是对慢性乙型肝炎重症化主要致病因素的高度概括和本质认识，是对肝脏有特殊而强烈损伤作用的病理产物，贯穿于本病的全程，与现代医学认为的肝毒性物质、内毒素血症、炎症风暴等密切相关，。基于“毒浊致病”的核心病机，课题组提出了“驱毒泻浊”治法，并以此创制的直接物化中医特色制剂大黄煎剂保留灌肠广泛应用于重症肝病、肝性脑病临床及科研，目前取得了令人瞩目的成果，本方由醋制大黄、乌梅组成，其中大黄味苦、性寒，擅于解毒活血、泻下攻积、利胆退黄；乌梅性味酸温，具有收敛生津之功。结合现代药理研究，大黄具有抑菌抗炎、抑制肠源性内毒素的吸收作用；乌梅具有抗病毒、抗菌消炎、抗病原微生物的作用。不难发现，该外治疗法有“驱毒泻浊”之效，与乙肝重症化“毒浊致病”的病机密切吻合。本研究结果显示，治疗组在西医基础治疗的基础上联合应用大黄煎剂保留灌肠能有效提升慢性乙型肝炎重症化患者显效率，改善患者中医证候积分尤其对辨证中兼夹有“痰”“瘀”“湿热”等中医证候者效果显著，和前期预想结果一致，其根据在于大黄煎剂保留灌肠“驱毒泻浊”之法切合乙肝重症化“毒浊致病”的核心病机，通过驱除湿热之疫毒，泻下“痰”“瘀”衍生之毒浊，“浊毒”驱散愈尽，证候疗效愈显。对肝功能影响方面，大黄煎剂保留灌肠能在改善患者肝功能指标以及凝血功能等方面也显示出其较好的优势（），并以此降低肝衰竭的发生率，以此来看，肝功能指标改善离不开疾病治疗过程中对本病“毒浊致病”关键病机的把握，从现代医学“肠 肝轴”学说来看，大黄煎剂保留灌肠具有“驱毒泻浊、通腑保肝”之效，以此净化肠道，调节肠道酸碱及菌群平衡，减少肠道内氨、内毒素的产生，降低血氨、炎症因子、血浆内毒素水平，发挥保肝作用，。该研究通过客观指标证实了大黄煎剂保留灌肠“驱毒泻浊”新治法在慢性乙型肝炎重症化治疗中的确切疗效。更值得注意的是，该研究治疗过程中均未见明显不良反应，安全性好，改变了传统的中药给药途径同时，减轻了内服用药所