超声造影技术在肾移植术后急性排斥反应中的应用进展_冷强华.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation移植前沿超声造影技术在肾移植术后急性排斥反应中的应用进展冷强华韩飞黄正宇【摘要】急性排斥反应的早期诊断对于移植肾功能保护具有重要意义。病理穿刺活组织检查是诊断移植肾急性排斥反应的金标准，但随之可能出现的出血、感染、肾实质损伤等并发症限制了其应用。近年来，超声造影技术诊断急性排斥反应的灵敏度不断提升，其中靶向超声微泡技术更是进一步提升了超声造影技术诊断的特异度，使其替代病理穿刺活组织检查成为可能。此外，在急性排斥反应治疗领域，空化的超声微泡可以通过诱发声孔效应，促进免疫抑制药局部传递而发挥其抗排斥反应作用。本文对超声造影技术在肾移植术后急性排斥反应的诊断及治疗中的应用进行总结，为超声造影技术在肾移植中进一步应用提供参考。【关键词】肾移植；急性排斥反应；超声造影；超声微泡；炎症细胞浸润；小干扰RNA；T细胞介导的排斥反应；肾实质损伤【中图分类号】R617，R445.1【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2023）04-0007-07【Abstract】Early diagnosis of acute rejection is of significance for the protection of renal allograft function.Pathological puncture biopsy is the gold standard for the diagnosis of acute rejection of renal allografts.Nevertheless,it may provoke multiple complications,such as bleeding,infection and renal parenchymal injury,which limit its widespread application.In recent years,the sensitivity of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis of acute rejection has been constantly improved.Ultrasound-targeted microbubble technique has further enhanced the diagnostic specificity of contrast-enhanced ultrasound,making it possible to replace pathological puncture biopsy.Besides,in the field of acute rejection treatment,microbubble ultrasonic cavitation may promote local delivery of immunosuppressants by inducing sonoporation and exhibit anti-rejection effect.In this article,the application of contrast-enhanced ultrasound in the diagnosis and treatment of acute rejection after kidney transplantation was reviewed,aiming to provide reference for widespread application of contrast-enhanced ultrasound in kidney transplantation.【Key words】Kidney transplantation;Acute rejection;Contrast-enhanced ultrasound;Ultrasound microbubble;Inflammatory cell infiltration;Small interfering RNA;T cell-mediated rejection;Renal parenchymal injuryDOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.007 基金项目：国家自然科学基金（81970649）；国家自然科学基金青年基金（82200847）；中国博士后科学基金（2020M683083）作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院肾移植科 作者简介：冷强华（ORCID：0009-0006-0818-4774），硕士研究生，研究方向为移植肾排斥反应的诊断与治疗，Email：通信作者：黄正宇（ORCID：0009-0008-1388-8391），博士，主任医师，研究方向为抗体介导的排斥反应和肾脏缺血-再灌注损伤的机制研究，Email：Application progress on contrast-enhanced ultrasound in acute rejection after kidney transplantation Leng Qianghua,Han Fei,Huang Zhengyu.Department of Kidney Transplantation,the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University,Guangzhou 510630,ChinaCorresponding author:Huang Zhengyu,Email:冷强华等超声造影技术在肾移植术后急性排斥反应中的应用进展第 4 期515肾移植是目前针对终末期肾病最有效的治疗手段。随着新型免疫抑制药不断出现以及术后免疫抑制治疗方案不断完善，肾移植排斥反应发生率较前下降，移植肾的存活时间也随之延长。尽管如此，排斥反应仍然是肾移植受者术后常见且严重的并发症1。临床上对移植物排斥反应的诊断通常是以病理学作为“金标准”，然而穿刺活组织检查（活检）作为侵入性检查手段存在较多缺点，如引起出血、感染、肾实质损伤等的风险增高，病变部位分布的不均匀导致穿刺假阴性结果，部分患者需要暂停服用长期使用的抗凝药物，从而导致穿刺不及时而耽误诊断和治疗2。因此，迫切需要一种无创、高效的方法来协助临床排斥反应的诊治。超声技术有着便捷、无创、无放射等优点，是肾移植术后监测移植肾功能最常用的一种检查方法。随着超声技术的发展，超声弹性成像、超声造影等也逐渐应用到临床工作中，为疾病的诊断及治疗提供了强有力的支持。2017 年欧洲超声医学和生物学联合大会强烈推荐超声造影技术用于诊断肾移植术后缺血及微血管病变（炎症、血栓形成等）等并发症3。多针超声微泡技术在肿瘤领域的最新研究发现，其在高频超声下破裂时产生的空化效应，可以促进药物局部的传递与渗透4。因此，理论上如果能将携带免疫抑制药的超声微泡在移植肾的病变区域实施定点投放，将使得此项技术在肾移植领域有着极大的应用前景。本文将聚焦于超声造影技术，对其在肾移植术后急性排斥反应（acute rejection，AR）的诊断及治疗相关研究进行分析和总结，因肾移植动物模型的建立难度较高，部分学者通过心脏移植模型来分析超声在排斥反应中的作用，为充分阐述最新相关研究的进展，本文也涵盖了部分心脏移植相关的研究。1 普通超声造影在肾移植术后急性排斥反应诊断中的应用1.1 普通超声造影下移植肾病变的图像特点超声造影技术通过外源导入较高密度的微泡增强反向散射回声，从而提高微细血流显示的分辨力和敏感性，是一种良好的血池示踪剂，可以对实质器官从动脉早期到静脉晚期的微循环进行连续、实时、动态评估5。超声造影剂可通过呼吸排出体外，且不能穿过毛细血管壁，因而具有良好的安全性能6。SonoVue 是目前国内应用最广泛的一种超声造影剂。静脉注射造影剂后，由肾动脉主干到小叶间动脉逐级在超声下显影成像；随后肾皮质在 2040 s 由内向外快速显影，肾髓质则在 45120 s 之间由每个锥体的周边向中央“扩散”式显影；最后整个移植肾实质在超声下形成分布均匀对称图像7。当移植肾发生 AR 时，肾实质在超声造影成像下表现为包膜下皮质不能完全呈强回声充填，髓质内也可见散在的、大小不等、边界不清的低回声区8，其相较于普通二维超声能更加敏感地提示病变。这是由于 AR 可引发血栓性微血管病以及动脉炎，表现为动脉内膜增厚且常伴有泡沫巨噬细胞、淋巴细胞等积聚，从而造成移植肾动脉血流灌注阻力增加，病变局部微循环血流灌注量减低，甚至缺血梗死，因此移植肾实质内造影剂充填始终较功能正常移植肾稀疏。2020 年，Hai 等9对超声造影诊断肾移植术后并发症的 12 篇临床研究文章进行了荟萃分析，结果显示超声造影诊断肾移植术后并发症的灵敏度为 0.86，特异度为 0.90，曲线下面积（area under the curve，AUC）为 0.94。2022 年，Lerchbaumer 等10的回顾性临床研究以病理活检、增强 MRI、增强 CT 的诊断作为参照标准，对78例肾移植受者同时进行了超声造影检查，结果显示超声造影诊断肾移植术后 AR 或急性肾小管坏死（acute tubular necrosis，ATN）灵敏度高达 0.952，而特异度仅为 0.500。由此可见，超声造影在肾移植术后可以迅速发现 AR 造成的肾损伤，但由于部分肾脏病变（糖尿病肾病、肾小球硬化症等）也可导致肾脏小动脉的阻塞及血流量减少，从而在超声造影下与AR 有相似的表现，在进行诊断时，需要将 AR 与其它疾病相鉴别。1.2 普通超声造影对急性排斥反应诊断的定量分析超声造影的定量分析技术可通过软件动态分析感兴趣区域（region of interest，ROI）内各像素及造影剂微泡回声量的变化，生成时间-强度曲线（time-intensity curve，TIC）。常使用的参数还有达峰时间（time to peak，TTP）、峰值强度（peak enhancement，PE）、上升时间（rising time，RT）、AUC 等11。AR 发生时，血管内膜发生纤维素样坏死伴炎症细胞浸润，导致血管腔狭窄或闭塞，故超声造影常表现为低灌注及灌注时间延长，相较于正常移植肾，RT、TTP 值更高。定量分析相较于图像分析，减少了人为因素导致的主观误差，其结果更客观、准确。2020 年 Goyal 等12将 105 例移植肾受者分为移516第 14 卷器官移植植物功能正常恢复（immediate graft function，IGF）组（对照组）和移植物功能延迟恢复（delayed graft function，DGF）组，DGF 组 19 例受者再进一步分为 AR 组（5 例）和 ATN 组（12 例），术后 310 d内超声造影结果显示，DGF 组与对照组皮质区及髓质区 TTP、PE、RT、AUC 差异均无统计学意义，而AR 组 RT 明显低于 ATN 组，进一步分析认为 DGF组与对照组差异无统计学意义，可能是由于在移植肾早期并未出现严重血管病变以及样本量偏小。2021 年 Vii 等13对 64 例肾移植受者进行了平均随访时间为12 个月的一项观察性研究，其中 12 例受者发生临床排斥反应，28 例受者仅发生微小病变，处于亚临床状 态，统计学分析发现排斥反应组的髓质 TTP 以及髓质-皮质瞬时 TTP 差均明显小于微小病变组。2022 年 Kim 等14针对 57 例肾移植术后 312 个月受者的一项临床研究中纳入了更多的参数，发现 AR 组的平均信号强度、PE、流入相 AUC（WiAUC）、流出相AUC（WoAUC）、流入相灌注指数均明显小于未出现排斥反应组。以上研究均说明移植术后超声造影的定量分析指标在 AR 组和对照组之间存在差异