帕瑞昔布钠在术后镇痛中应用的研究进展_阮浩神.pdf

141大医生DA YISHENG 综述/Review2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.13帕瑞昔布钠在术后镇痛中应用的研究进展阮浩神（广西壮族自治区民族医院麻醉科，广西 南宁 530001）作者简介：阮浩神，大学本科，副主任医师，研究方向：临床麻醉学。【摘要】帕瑞昔布钠具有镇痛、抗癌、神经保护等多种功能，具有肌内注射、静脉滴注及鞘内输注等多种给药方式。帕瑞昔布钠被广泛用于骨科、肿瘤及妇科等多种手术中。本研究对帕瑞昔布钠的镇痛机制、临床作用和应用现状等进行综述，为临床进一步研究和应用提供参考。【关键词】帕瑞昔布钠；镇痛机制；临床应用；研究进展【中图分类号】R614 【文献标识码】A 【文章编号】2096-2665.2023.13.0141.04DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.046非甾体类抗炎镇痛药是目前临床常用的非麻醉性镇痛药，通过选择性抑制环氧合酶-2（COX-2），减少前列腺素的合成，进而发挥镇痛、抗炎作用。近年来，随着医疗技术进步，手术治疗在临床中的应用越来越广泛，虽疾病可得到治疗，但手术引起的应激反应和术后疼痛会影响术后康复效果，与预后安全性密切相关1。因此，术后镇痛备受关注。帕瑞昔布钠是临床常用非甾体类抗炎镇痛药，可通过肌内和静脉注射使用，临床已将其用于术后镇痛2。本研究对帕瑞昔布钠的作用机制、临床作用和应用现状进行综述，总结其应用进展，并提出未来应用前景，为进一步应用提供参考依据，现报道如下。1 帕瑞昔布钠简介帕瑞昔布钠化学名为 N-4-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基）苯基磺酰基丙酰胺钠盐，水溶性强。COX-2是前列腺素合成的重要同工酶，可促进前列腺素 E2、前列环素的合成分泌，进而参与机体炎症反应和组织损伤3。帕瑞昔布钠可选择性抑制 COX-2，进而抑制花生四烯酸向前列腺素转化，发挥镇痛效果。近年来，随着研究深入，药理学结果证实，帕瑞昔布钠经人体吸收后可被水解为丙酮和伐地昔布，从而高选择性地抑制COX-2，且该药对COX-2的抑制作用是环氧合酶-1（COX-1）的 28 000 倍4。另外，与常规非甾体抗炎药相比，帕瑞昔布钠不仅具有对 COX-2的高选择性，还可减少对胃肠黏膜的刺激，避免凝血功能障碍，降低胃肠道出血概率5。因而帕瑞昔布较常规非甾体抗炎药在镇痛抗炎中具有一定优势。2 帕瑞昔布钠药理作用2.1 镇痛作用 长期以来，临床均认为帕瑞昔布钠可通过抑制 COX-2 发挥镇痛作用，但近年来有关其镇痛机制有新的发现。大麻素受体 1 型（CB-1）属于 G-蛋白偶联受体，与术后应激密切相关。帕瑞昔布钠对 CB-1 受体亲和力高，通过给予大麻素受体拮抗剂，可抑制帕瑞昔布钠作用6。动物实验结果也显示，帕瑞昔布钠可增加坐骨神经狭窄性损伤大鼠模型 CB-1 受体结合率，并改善大鼠机械性缩足反射阈7。这提示帕瑞昔布钠镇痛作用可能与大麻素 CB-1 受体有关。另外，细胞外信号调节激酶（ERK）属丝裂原活化蛋白激酶家族成员，研究显示，ERK在多种疼痛模型中均处于高表达，提示 ERK 可参与疼痛介质的信号传递，并与疼痛神经敏化相关8。张鸿程等9的实验也佐证细胞外信号调节激酶 1/2（ERK1/2）抑制剂可抑制疼痛，提示帕瑞昔布钠可能通过抑制脊髓神经元ERK 水平，进而降低疼痛敏感性，达到镇痛目的。2.2 帕瑞昔布钠抗癌作用 既往多将帕瑞昔布钠用于癌症术后镇痛，有关其在抗癌中的应用尚处于探索阶段。有研究认为，单用帕瑞昔布钠并不具有提高免疫力作用，而与免疫治疗药物联用才可起到抗肿瘤效果10。徐孙勉等11通过体外实验方法，采用对比研究，结果显示帕瑞昔布钠可通过调节 B 淋巴细胞瘤-2（Bcl-2）、胱天蛋白酶-3（Caspase-3）信号通路，抑制乳腺癌细胞增殖、迁移interrelationships with neurode generative disordersJ.Front Cell Neurosci,2019,13(2):46.28 李建超,彭清华,李植源,等.基于扶正固本理论抗 HSK 复发及相关免疫因子研究 J.中华中医药杂志,2014,29(5):1434-1439.142 综述/Review大医生DA YISHENG2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.13及侵袭，发挥抗肿瘤作用。朱宇麟等12发现帕瑞昔布钠对肝癌细胞增殖的抑制作用具有剂量依赖性，这一结果提示帕瑞昔布钠对乳腺癌、肝癌增殖转移有抑制作用，今后应将帕瑞昔布钠逐渐用于动物实验和临床实验，为抗肿瘤治疗提供更多选择。2.3 帕瑞昔布钠对血管的作用 帕瑞昔布钠具有抗新生血管生成作用，冯祁军等13研究进一步阐述了帕瑞昔布钠可通过抑制血管内皮生长因子，降低微血管密度，达到抑制血管生成目的。有研究结果还显示，帕瑞昔布钠的应用可抑制基底动脉异常增殖14。这提示将帕瑞昔布钠用于蛛网膜下腔出血的治疗中，有助于降低脑血管痉挛风险。这将为帕瑞昔布钠的临床应用提供更多依据。2.4 帕瑞昔布钠的神经保护作用 COX-2 生物学活性多，在神经元变性、凋亡过程中发挥重要作用。COX-2 可刺激胶质细胞释放趋化因子，诱发和加重局部炎症，并产生兴奋性神经元毒性作用，造成神经损害。COX-2 还可促进自由基的合成分泌，经氧化应激反应触发神经元损伤15。帕瑞昔布钠是 COX-2 的高选择性抑制剂，可抑制 COX-2表达，进而抑制对神经元的破坏损害，保护和恢复神经功能。刘近发等16采用腹腔注射脂多糖的方法建立认知功能障碍小鼠模型，并随机分为 4 组，通过对比研究证明了给予帕瑞昔布钠可拮抗 COX-2，抑制胶质细胞活性，并减轻炎症反应，从而纠正认知障碍。这为应用帕瑞昔布钠可以起到神经保护作用提供了依据。2.5 帕瑞昔布钠的其他作用 帕瑞昔布钠还可抑制白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-（TNF-）及巨噬细胞炎性蛋白-2（MIP-2）等的表达，从而保护心功能，延缓心力衰竭。李小刚等17也认为帕瑞昔布钠有助于改善心肌血供，对降低心肌梗死风险具有重要意义。另外，既往研究显示，帕瑞昔布钠对肾功能具有双重影响，一方面帕瑞昔布钠可能引起血肌酐异常升高，加速肾功能恶化，另一方面，帕瑞昔布钠可加速内生肌酐的清除，保护肾功能18。因而，有关帕瑞昔布钠在肾脏疾病中的应用有待进一步深入探讨，这也可能成为今后帕瑞昔布钠临床应用的研究方向。3 帕瑞昔布钠在术后镇痛中的应用3.1 帕瑞昔布的给药方式 目前帕瑞昔布钠的给药方式主要包括静脉滴注和肌内注射，与肌内注射相比，静脉注射可将药物直接注入静脉，进入血液循环，缩短药物起效时间。药代动力学研究也证实，肌内注射后 90 min 可达到峰值浓度，而静脉给药可在 30 min 达到峰值19。近年来，随着研究深入，有学者提出鞘内注射，即通过腰穿将药物注入蛛网膜下腔，这避免了血脑屏障对药物吸收的影响，有助于提高药物利用率20。相关 Meta 分析也证实，与静脉给药和肌内注射相比，鞘内注射对顽固性疼痛作用更为显著21。朴福顺等22还认为鞘内输注可利用鞘内输注系统，由患者根据自身情况进行自控给药，调整给药速率，进而实现个体化镇痛，这既有助于提高输注效率，减少其他麻醉镇痛药的应用，也有助于提高患者满意度。但鞘内输注属有创性操作，目前多用于术后镇痛，其用药安全性备受关注，这也是鞘内输注推广应用关注的焦点，有待今后深入研究。近年来有关帕瑞昔布钠超前镇痛方案在术后镇痛中的效果也是研究热点。超前镇痛是指通过早期给药降低周围和中枢神经对外伤性刺激的痛觉敏感度，进而达到预防镇痛的目的。将帕瑞昔布钠用于术后镇痛有助于减少吗啡等镇痛药的用量，陈明慧等23研究也证实帕瑞昔布钠可减少术后镇痛不良反应。近年来有关帕瑞昔布钠的用药剂量也是临床关注焦点之一，徐瑾等24对比不同剂量帕瑞昔布钠的镇痛效果，结果显示以120 mg进行术后镇痛可获得较高量效比。近年来有关帕瑞昔布钠用药标准已有深入研究，但尚未形成专项指南25。帕瑞昔布钠的用药规范也有待今后进一步探讨。3.2 帕瑞昔布钠的安全性 随着帕瑞昔布钠在临床的广泛应用，其不良反应也成为研究重点，这对保证治疗安全性至关重要。帕瑞昔布钠的各种生物学功能多数与 COX相关，其治疗不良反应也与 COX 相关。消化道反应是帕瑞昔布钠最常见的不良反应，临床多表现为恶心。另外，还有研究显示，帕瑞昔布钠可能诱发心血管疾病，这可能是因其拮抗 COX-2，使血压升高，改变血管壁弹性和结构，进而成为心血管疾病的诱因26。刘晓峰等27还报道了帕瑞昔布钠削弱前列腺素 E2依赖性动脉硬化保护作用，甚至可能促进粥样硬化的形成。临床还有研究显示，部分患者在停药后心肌梗死风险增加，即出现血管反弹效应28。但近年来有学者提出帕瑞昔布钠可减轻炎症反应，改善 C 反应蛋白、TNF-水平，维持动脉硬化的稳定性29。因而，有关帕瑞昔布钠对心血管疾病的影响还有待今后大样本量研究观察。此外，帕瑞昔布钠还具有肾脏毒性作用。但既往结果表明，帕瑞昔布钠具有双重作用。首先，帕瑞昔布钠可能加重肾损伤，抑制肌酐清除30；不过也有报道显示，帕瑞昔布钠对肾功能无显著影响31。有报道称帕瑞昔布钠对肾脏的作用可能与剂量有关，认为在一定范围内对肾脏功能影响小，甚至具有保护作用，而超过一定水平则可能破坏肾功能32。但有关剂量截断值尚有待今后深入研究确定。临床也有关于帕瑞昔布钠引起肾损伤的报道，但严重不良反应少33。这说明帕瑞昔布钠在临床应用具有较143大医生DA YISHENG 综述/Review2023 年第 8 卷第 13 期2023 Vol.8 No.13高安全性。3.3 帕瑞昔布钠在各种手术后镇痛中的应用效果3.3.1 帕瑞昔布钠在肿瘤术后的应用 术后疼痛是手术伤害性刺激的常见反应，不仅造成自主神经功能紊乱，影响患者生活质量，还延长术后恢复效果。何旭秀34收集 90例开腹直肠癌根治术患者作为研究对象，随机将患者分为A 组（切皮前 30 min 静脉滴注帕瑞昔布钠 40 mg）、B 组（手术结束前 30 min 静脉注射帕瑞昔布钠 40 mg）和 C 组（切皮前 30 min 注射生理盐水 4 mL），结果显示 A 组患者疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分低于其他两组，芬太尼用量较其他两组显著减少，说明帕瑞昔布钠用于超前镇痛可提高镇痛效果，同时减少芬太尼用量。吕东海等35将帕瑞昔布钠用于乳腺癌根治术的超前镇痛，结果也显示其术后疼痛更轻，静脉自控镇痛按压使用次数也显著减少，说明帕瑞昔布钠用于肿瘤术后的镇痛作用理想。近年来，临床还有报道将帕瑞昔布钠与胸椎旁阻滞联合用于老年食管癌根治术患者，刘俊鹏等36则指出帕瑞昔布钠用于肝癌切除术患者发挥镇痛的同时，还可减轻缺血再灌注损伤。帕瑞昔布钠在肿瘤术后的镇痛中作用显著，具有广阔应用前景。3.3.2 帕瑞昔布钠在妇科手术后镇痛的应用 帕瑞昔布钠在妇科手术领域应用较多，何国栋等37的研究认为在腹腔镜妇科手术中，于手术结束前 30 min 静脉注射帕瑞昔布钠可抑制外周和中枢 COX-2 表达，进而抑制炎症反应，减轻疼痛。但临床也有报道显示，在术前和手术结束前使用帕瑞昔布钠可发挥相近的镇痛作用，且前者可减少术后补救镇痛药的用量，有助于减轻患者心理压力，提高生活质量38-39。因而，有关帕瑞昔布钠在妇科手术中的应用时机还有待今后深入研究，为临床应用提供更多依据。3.3.3 帕瑞昔布钠在骨科手术中的应用 骨科手术创伤较大，术后恢复周期长，术后疼痛也是临床关注重点。赵婷等40将帕瑞昔布钠用于老年髋骨骨折患者，结果显示，帕瑞昔布钠的应用显著减轻了围术期应激反应，降低了术后谵妄风险。蔡韵律41的研究表明，在麻醉诱导前 0.5 h给予 40 mg 帕瑞昔布钠静脉滴注有助于减轻术后疼痛，减小对凝血功能的影响，具有较高安全性。上述报道结果均证明帕瑞昔布钠用于骨科手术患者可缓解疼痛，减轻炎症反应，促进患者术后早期康复。3.3.4 帕瑞昔布钠在其他术后镇痛的应用 近年来帕瑞昔布钠的应用越来越广泛，张毅等42将