免疫衰老及免疫细胞在衰老中的作用_陈梦梦.pdf

免疫衰老及免疫细胞在衰老中的作用陈梦梦1，谢中玉1*，邹 伟1,2，张炳强1*(1青岛瑞思德生物科技有限公司，青岛市肿瘤与免疫细胞重点实验室，青岛 266000；2辽宁师范大学生命科学学院，大连 116081)摘要：人类的衰老是一个复杂的生理过程，是机体随着年龄增长出现生理结构的退行性改变以及机能衰退，表现出机体适应性和抵抗力减退的过程。免疫系统是衰老过程的主要调节系统，免疫衰老会导致机体对病原体和癌细胞的抵抗能力降低，同时伴随相关疾病的发生，如心血管疾病、神经系统疾病及癌症等。本文主要综述了免疫衰老以及免疫细胞在衰老中作用的研究进展，旨在阐明免疫衰老与衰老相关疾病的关系及免疫细胞的抗衰老机制，为精准免疫细胞抗衰老模式提供临床应用的新策略。关键词：衰老；免疫衰老；免疫细胞Roles of immune senescence and immune cells in agingCHEN Mengmeng1,XIE Zhongyu1*,ZOU Wei1,2,ZHANG Bingqiang1*(1Qingdao Restore Biotechnology Co.,LTD.,Qingdao Key Laboratory of Tumor and Immunocyte,Qingdao 266000,China;2College of Life Sciences,Liaoning Normal University,Dalian 116081,China)Abstract:Aging in human is a complex physiological process in which the organism undergoesdegenerative changes in physiological structure with age,as well as functional decline,showing reducedorganismal fitness and resistance.The immune system is the main regulatory system of the aging process,andimmunosenescence also leads to a reduced ability of the body to resist pathogens and cancer cells,accompanied by the occurrence of related diseases,such as cardiovascular diseases,neurological diseases,andcancer.This review focuses on immunosenescence and the recent advances in understanding the role ofimmune cells in aging,aiming to elucidate the relationship between immunosenescence and aging relateddiseases and the mechanisms of immune cell anti-aging,so as to provide a new strategy for precision immunecell anti-aging modalities with clinical applications.Key Words:aging;immunosenescence;immune cells衰老是伴随生命发生、发展过程的一种活动，是机体从构成物质、组织结构到生理功能的丧失和退化的过程1。人体免疫系统作为机体重要的系统之一，是由许多不同类型的免疫细胞组成的，每一种都有自己独特的功能，共同保护宿主免受外来病原体的侵害。随着年龄的增长，免疫系统也会发生衰老，即免疫衰老，免疫衰老是人体衰老过程或现象在免疫系统中的体现2。在整个生命过程中，机体衰老和免疫功能的状态呈现平行关系，即在机体衰老的过程中，免疫功能呈进行性改变，伴随衰老免疫功能改变的特点是对外源性抗原的免疫应答降低，而对自身抗原免疫应生命的化学,2023,43(5):690-doi:10.13488/j.smhx.20230108收稿日期：2023-02-17基金项目：青岛市科技计划园区培育计划项目(22-3-5-yqpy-21-qy)第一作者：E-mail:*通信作者：张炳强，E-mail:；谢中玉，E-mail:答增强3。人体免疫系统在抵抗外来病菌(免疫防御)、清除突变或癌变细胞(免疫监视)和维持机体自稳状态(免疫自稳)三大方面发挥核心作用，所以随着免疫系统的衰老或功能衰退，免疫应答及免疫功能会表现出紊乱、低效或无效，均可导致慢性感染性疾病、中枢神经系统退行性疾病、自身免疫性疾病和恶性肿瘤等的发生4。因此，探索机体免疫衰老机制及免疫细胞在衰老中的作用是目前研究的热点。本文主要对免疫细胞在衰老中的作用机制以及免疫治疗衰老性相关疾病的最新研究进行综述。1 免疫衰老的概念、特征与机制1.1 什么是免疫衰老在衰老过程中，免疫细胞容易受到内源性DNA损伤，会逐渐失去清除病原体和癌细胞的能力，这种现象就是免疫衰老。免疫衰老会极大地影响机体的整体衰老，因此用抗衰老药物靶向衰老的免疫细胞，对抑制老年人的多种疾病有很大潜力5,6。衰老在机体的细胞和系统水平上表现出明显的变化，细胞水平衰老的特点是细胞分裂的周期阻滞以及各种形式的细胞损伤。此外，衰老细胞通常会下调增殖相关的基因，高表达炎症因子和其他调节免疫反应的分子。衰老引起的最明显的现象是免疫系统的失调，包括免疫衰退和慢性炎症7。1.2 免疫衰老有何特征免疫衰老呈现以下特征：抗原呈递障碍、幼稚T细胞(nave T cells)启动、分化簇8+(cluster ofdifferentiation 8+，CD8+)T细胞细胞毒性功能减弱、幼稚B细胞和T细胞的收缩以及高酸度抗体的产生量减少。适应性免疫是指抗原特异性T/B淋巴细胞在受到抗原刺激后自我活化、生长、分化为效应细胞，从而产生一系列生物学效应。B细胞、CD4+T细胞和CD8+T细胞是适应性免疫系统中主要的效应性淋巴细胞。CD8+T细胞除了产生细胞因子外，还具有直接杀死病原体感染细胞的作用。然而，适应性免疫系统随着年龄的增长而衰退，胸腺变性导致幼稚T细胞的产生减少。通常，免疫衰老状态是由适应性免疫系统在衰老过程中的明显改变决定的8。先天免疫是机体在生理状态下对病原体或异物入侵产生相关免疫反应的内在防御机制。先天免疫系统主要包含以下细胞类型：自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和树突状细胞(dendriticcells，DCs)。它们能够快速识别和清除可能引起感染的病原体。然而，随着年龄的增长，巨噬细胞的比例、趋化性、抗原呈递能力和吞噬能力会降低，导致老年人对疾病的易感性增加9。DCs负责抗原呈递。之前的一项研究显示，在衰老过程中树突状细胞激活CD4+T细胞的能力逐渐减弱10，出现炎症老化现象。这是一种完全不同于急性炎症的慢性炎症，其特征是持续产生未分解的促炎介质：一方面，免疫衰老导致炎症和促炎因子的积累；另一方面，衰老细胞可以产生血管生成因子、趋化因子、细胞因子、蛋白酶和生长因子，也被称为衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretory phenotype，SASP)11。随着衰老细胞的积累，SASP也可能诱发与年龄相关的炎症。因此，炎症性衰老可能是由SASP和老年人先天免疫细胞功能障碍等复杂因素的相互作用引起的12。免疫衰老和炎症性衰老被认为是多种老年疾病的发病基础。2 不同免疫细胞在衰老中的作用免疫细胞俗称白细胞，包括淋巴细胞和各种吞噬细胞等，也特指能识别抗原、产生特异性免疫应答的淋巴细胞等。淋巴细胞是免疫系统的基本成分，在体内分布很广泛，主要是T淋巴细胞、B淋巴细胞受抗原刺激而被活化，分裂增殖、发生特异性免疫应答。除T淋巴细胞和B淋巴细胞外，还有K淋巴细胞和NK淋巴细胞，共四种类型。除淋巴细胞外，参与免疫应答的细胞还有浆细胞、粒细胞、肥大细胞、抗原呈递细胞及单核吞噬细胞系统的细胞。2.1 T细胞在衰老中的作用人体血液中，T细胞约占免疫细胞的7%24%，占淋巴细胞的70%，是淋巴细胞的主要组分13。它具有多种生物学功能，如直接杀伤靶细胞、辅助或抑制B细胞产生抗体、对特异性抗原和促有丝分裂原的应答反应以及产生细胞因子等，是身体中为抵御疾病感染、肿瘤而形成的“英勇斗士”14。T陈梦梦,等.免疫衰老及免疫细胞在衰老中的作用 691 细胞产生的免疫应答是细胞免疫，细胞免疫的效应形式主要有两种：一种是与靶细胞特异性结合，破坏靶细胞膜，直接杀伤靶细胞；另一种是释放淋巴因子，最终使免疫效应扩大和增强15。T细胞大致分为辅助性T细胞(CD4)和细胞毒性T细胞(CD8)。CD4 T细胞在免疫系统中的作用是在不同的免疫过程中协助其他免疫细胞。CD4 T细胞与抗原呈递细胞(antigen presenting cell，APC)相互作用，如树突状细胞与其表面受体(CD27-CD70和CD28-CD80/CD86)被激活。这使T细胞大量增殖，并向环境中分泌细胞因子，以帮助其他免疫细胞16。细胞毒性CD8 T细胞，顾名思义，是杀死在主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex，MHC)类分子上呈现病毒抗原的病毒感染细胞。这个过程主要通过在病毒感染的细胞上分泌穿孔素和颗粒酶等分子来实现，并在细胞膜上穿孔，诱导细胞凋亡17。随着年龄的增长，T细胞的老化主要包括幼稚T淋巴细胞减少、晚期高分化记忆T淋巴细胞增多、线粒体DNA损伤、胸腺退化、效应/记忆T细胞的积累、T细胞受体(T cell receptor，TCR)功能下降等18(图1A)。衰老的T细胞还具有其他特征，包括端粒酶活性降低和端粒的缩短，以及DNA损伤的迹象，例如H2AX病灶、凋亡抗性和-半乳糖苷酶(SA-Gal)表达升高。此外，衰老T细胞失去共刺激分子CD27和CD28的表达，并上调终末分化标记物如KLRG1的表达19。衰老T细胞表达的标志物是CD57和KLRG-1等，这些标志物的上调表明复制性衰老。与T细胞耗竭相关的标志物是程序性细胞死亡因子-1(programmed cell death-1，PD-1)、淋巴细胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3，LAG-3)、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cellimmunoglobulin mucin-3，TIM-3)和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4(cytotoxic T lymphocyte-associatedprotein-4，CTLA-4)。2.2 B细胞在衰老中的作用B 细 胞 是 由 多 能 造 血 干 细 胞(m u l t i p l ehematopoietic stem cells，HSCs)产生的抗原呈递细胞20。在骨髓中，HSCs分化为B淋巴细胞祖细胞，进一步分化为祖B细胞(pro-B细胞)、前体B细胞(pre-B细胞)和未成熟B细胞。目前已发现多种B细胞亚群，包括B-1、B-2和调节性B细胞。B-1细A：T细胞分化与衰老。胸腺退化导致成年早期T细胞输出减少。T细胞进一步发展为无能、效应或中央记忆T细胞。在免疫衰老过程中，T细胞会发生剧烈变化，并在TEMRA细胞、耗尽的T细胞和衰老的T细胞上表达不同的表面标记。B：年龄相关B细胞(ABCs)的概述，包括脾脏内发育的示意图。滤泡B细胞(FOB，还包括MZ群体)接收来自Th1-type细胞因子或其他附近相互作用的信号；摄取内源性双链(DS)DNA或RNA相关抗原；这些抗原激活Toll样受体-9(Toll-like receptor 9)和TLR7，并在T-bet的几次分裂和表达后成为ABC；可以