黏膜相关恒定T细胞在口腔疾病中的作用研究进展_雍翔智.pdf

中国实用口腔科杂志 2023年 3月 第 16卷 第 2期黏膜相关恒定 T（mucosal associated invariantT，MAIT）细胞是一组先天样T细胞亚群，能够通过主要组织相容性复合物相关蛋白 1（major histocompatibility complex related protein 1，MR1）和细胞因子途径被细菌、病毒等激活。近年来，关于MAIT细胞在感染性疾病、自身免疫疾病、肿瘤疾病发生发展中的作用已受到了诸多关注。目前，MAIT细胞与口腔疾病的研究尚处于基础研究阶段，但已发现MAIT细胞参与多种口腔疾病进程，并发挥相关的抗菌、抗病毒及免疫调节作用。MAIT细胞是人类天然免疫的重要细胞，探究其在口腔疾病中的作用对口腔疾病的诊断和治疗具有重大意义。因此，本文就MAIT细胞的特性、功能及其在口腔疾病中的作用研究进展做一综述。1MAIT细胞的定义及特性MAIT细胞是一类具有半恒定的T细胞受体（T cell receptor，TCR）链（V7.2-J12/J20/J33）并受到MR1限制的T细胞，其主要在肠道等黏膜部位相对富集1。相较于传统的T细胞，MAIT细胞可迅速产生早期适应性免疫反应2-3。MAIT基金项目：国家自然科学基金（82160180）；广西自然科学基金青年科学基金项目（2020GXNSFBA297159）作者单位：广西医科大学附属口腔医院牙周黏膜科，广西壮族自治区卫生健康委员会口腔感染性疾病防治重点实验室，广西南宁 530021通信作者：陶人川，电子信箱：雍翔智与叶文丽为共同第一作者，对文章具有同等贡献综述DOI：10.19538/j.kq.2023.02.020黏膜相关恒定T细胞在口腔疾病中的作用研究进展雍翔智，叶文丽，吴佳璇，陶人川摘要：黏膜相关恒定T（mucosal associated invariant T，MAIT）细胞是一组进化保守的先天样T细胞亚群，广泛存在于肝、肺、皮肤和黏膜等组织中。MAIT细胞具有抗感染、免疫调节和促进组织修复等功能。目前研究已发现，MAIT细胞与原发性舍格伦综合征、口腔扁平苔藓等多种口腔疾病的发生发展有着密切联系。文章就MAIT细胞的特性、功能及其在口腔疾病中的作用研究进展做一综述，为相关口腔疾病治疗方法提供新思路。关键词：黏膜相关恒定T细胞；口腔疾病；免疫调控中图分类号：R78文献标志码：AResearch progress on the role of mucosal associated invariant T cells in oral diseasesYONG Xiang-zhi，YEWen-li，WU Jia-xuan，TAO Ren-chuan.Department of Periodontal and Oral Medicine，Hospital of Stomatology，GuangxiMedical University&Guangxi Health Commission Key Laboratory of Prevention and Treatment for Oral Infectious Diseases，Nanning 530021，ChinaCorresponding author：TAO Ren-chuan，E-mail：Abstract：Mucosal associated invariant T（MAIT）cells are a group of evolutionarily conserved innate like T cell subsets，which widely exist in liver，lung，skin and mucosa.They have the functions of anti-infection，immune regulation andpromoting tissue repair.In oral diseases，it has been found that MAIT cells are closely related to the occurrence and development of primary Sjgrens syndrome，oral lichen planus and other diseases.This article reviews the characteristicsand functions of MAIT cells and its research progress in oral diseases，so as to provide new ideas for the treatment of related oral diseases.Keywords：mucosal associated invariant T cells；oral diseases；immune regulation237Chinese Journal of Practical Stomatology Mar.2023 Vol.16 No.2细胞可通过TCR识别抗原提呈细胞表达的MR1复合物（如核黄素代谢中间产物5-OP-RU）而被激活 4。此外，对于不具有核黄素代谢过程的微生物（如病毒），可通过刺激机体产生白介素（interleukin，IL）-7、IL-12、IL-15、IL-18和型干扰素-（interferon-，IFN-）等细胞因子激活MAIT细胞 5。2MAIT细胞的发育与分布MAIT细胞以胸腺依赖的方式发育。最近研究发现，人类胸腺MAIT细胞发育经历3个不同阶段，包括1期（CD161-CD27-）、2期（CD161-CD27+）和3期（CD161+CD27+）。其中，1期和2期MAIT细胞在胸腺中占主导地位，而3期细胞在胸腺外丰度逐渐增加6。健康人外周血中MAIT细胞占总T细胞的1%10%；其中，在肝脏中MAIT细胞占比超过 T 细胞的 50%，而在淋巴器官中占比较低7。在生理条件下，MAIT细胞亦存在于肺、皮肤和黏膜（胃肠黏膜、口腔黏膜、女性生殖道黏膜）等外周组织中，而黏膜中的MAIT细胞主要位于基底膜和基底膜以下的组织中8。3MAIT细胞的功能3.1抗感染功能前期研究认为，MAIT细胞可能更倾向于对局部感染的胞内菌做出反应。例如，大肠杆菌、结核分枝杆菌等细菌可激活MAIT细胞表达穿孔素，经脱颗粒作用发挥抗微生物细胞毒效应；同时分泌IFN-和肿瘤坏死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）引起炎症反应9-10。最近研究发现，在小鼠全身感染土拉弗朗西斯菌活疫苗株过程中，小鼠的肝、肺、肾、脾和外周血中MAIT细胞明显扩增并表现出极化的Th1样MAIT-1表型，且在控制细菌负荷方面发挥关键作用；当原发感染消退后，扩增的MAIT细胞形成稳定的记忆MAIT-1细胞群体，提示MAIT细胞可以增强机体对不同细菌导致系统感染的保护作用11。临床病例研究发现，MAIT细胞在乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染的患者体内数量都降低；甚至在HIV感染中，由于外周血中MAIT细胞的大量激活，导致循环MAIT细胞出现耗竭12。然而，薛红等13研究发现，慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）患者病毒感染组与非病毒感染组外周血中MAIT细胞比例无差异，提示ACLF患者外周血中MAIT细胞的比例与病毒感染无关。另有研究发现，MAIT细胞在新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者中以不依赖MR1的方式被IL-18介导而激活，并出现气道内浸润现象14。多项研究表明，在COVID-19轻度和重度患者中，循环 MAIT 细胞数量降低，气道内浸润的 T 细胞中MAIT细胞丰富15-17，提示MAIT细胞可能在感染发生后被激活并参与到气道黏膜的抗病毒反应中。3.2免疫调节功能目前研究发现，炎症性肠病患者中出现外周血循环MAIT细胞的数量显著降低，这可能与疾病活动有关，活化的MAIT细胞可能迁移到炎症肠道组织中发挥作用18。而在强直性脊柱炎患者与多发性硬化患者中分别发现，其外周循环内出现IL-22+及IFN-+/IL-17A+的MAIT细胞19或 V7.2+CD8+CD161high的 MAIT 细胞增多20。此外，Nel等21在近期和长期发病的1型糖尿病患者中研究发现，随着疾病的进程，患者外周血中 MAIT 细胞的数量、表型和功能发生改变。MAIT细胞的差异性改变可能提示或预测疾病的进程。在肿瘤免疫研究中，研究者也发现黏膜肿瘤患者外周血中MAIT细胞减少，而非黏膜肿瘤患者的外周血中未出现类似现象22。外周血中MAIT细胞的减少可能是由于MAIT细胞被肿瘤抗原或炎症介质等激活，浸润到黏膜病损组织处发挥作用。目前，MAIT细胞在肿瘤中发挥的作用仍有争议。早期研究认为MAIT细胞可以分泌Th1型细胞因子，如IFN-和TNF-，以及分泌颗粒酶素B与穿孔素，具有一定的抗肿瘤效应23。但近期研究发现，肿瘤组织中的MAIT细胞分泌IL-17及Th2型细胞因子IL-13等发挥了促进新血管生成、免疫抑制等促癌作用24。Duan等25研究发现，受肿瘤影响MAIT细胞功能受损，甚至被重新编程，从抗肿瘤免疫转向肿瘤促进方向。4MAIT细胞在口腔疾病中的作用4.1MAIT细胞在口腔黏膜组织中的表达口腔拥有仅次于肠道的第二大和多样性的微生物群落。口腔黏膜是机体的第一线保护屏障，口腔黏膜组织中含有丰富的免疫细胞，可限制病原微生238中国实用口腔科杂志 2023年 3月 第 16卷 第 2期物的定植，介导对入侵病原体的保护性免疫炎症反应的产生，同时介导共生微生物和多种外源蛋白等非自我抗原的耐受。Sobkowiak等26发现，口腔黏膜上皮和结缔组织中也存在MAIT细胞。与外周血相比，口腔黏膜中MAIT细胞在CD4-CD8-和CD4+亚群中富集，CD8+亚群水平显著降低，而CD8+亚群主要是CD8。以往研究表明，TCR+CD8+上皮内淋巴细胞（intraepithelial lymphocytes，IELs）在胃肠道中丰富，在肠道的黏膜免疫和耐受中发挥重要的调节作用。而在口腔内对该类IELs研究较少。在小鼠口腔黏膜中研究发现，TCR+CD8+IELs的数量和功能受TGF-的调控，并受全身炎症条件状态影响27。但其具体功能还有待进一步深入研究。口腔黏膜中MAIT细胞还具有CD69和CD103高表达特点，提示MAIT细胞组织驻留的特点；而且，颊黏膜中的MAIT细胞表现出一种独特的功能，IL-17、程序性死亡受体1（PD-1）表达增加，TNF和IFN及穿孔素表达减少，提示颊黏膜中的MAIT细胞活化后亦引发IL-17介导的炎症反应。另有研究发现，牙龈组织中存在CD3+、V7.2+和CD161high的MAIT，其MAIT细胞亚群的总体分布与其他组织类似。在牙龈轻度炎症（病理评分1 2分）和中度炎症（病理评分3 5分）中，MAIT细胞数量总体上与在血液中相似，但在炎症组织中激活的CD69+CD8+MAIT细胞与组织驻留型CD69+CD103+CD8+MAIT细胞增多，提示MAIT细胞在口腔黏膜组织中发挥重要的细胞毒作用28。Kim等29在牙周炎中研究发现，牙周炎患者外周血循环中MAIT细胞数量减少，而炎症牙龈组织中的MAIT细胞增多，外周血循环中MAIT细胞出现组织归巢趋化因子受体和相应的趋化因子高表达现象，这进一步提示了MAIT细胞的组织趋化特性。4.2MAIT细胞与口腔疾病的关系鉴于MAIT细胞在口腔黏膜组织中的表达，以及其相应的微生物刺激后的抗感染、免疫调节等功能，在口腔疾病领域中的研究也逐渐增多。Davanian等30研究发现，感染的根尖周组织中存在着MAIT细胞增多现象，其相应的TNF-、IFN-、IL-17A等细胞因子相较于口腔中的正常牙龈组织亦表达增多，这