钠-葡萄糖共同转运体2抑制...在心力衰竭治疗中的研究进展_陶瑞.pdf

基金项目：安徽省医疗卫生重点专科建设项目通讯作者：杨 浩【综述】钠 葡萄糖共同转运体 抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展陶 瑞，杨 浩（皖南医学院，安徽 芜湖；皖南医学院附属弋矶山医院心血管内科）摘 要 钠 葡萄糖共同转运体（）抑制剂是单独治疗糖尿病的一种新型制剂，人们发现合并 型糖尿病（）并使用 抑制剂治疗的心力衰竭（）患者的发病率以及病死率显著下降。目前关于 抑制剂使 获益的具体机制尚不明确。人们进行了大量的临床试验研究，用于验证其心血管效应的稳定性。本文回顾了最新的相关文献，就 抑制剂在心力衰竭治疗中的机制以及研究进展进行综述。关键词 心力衰竭；型糖尿病；钠 葡萄糖共同转运体 抑制剂；达格列净；索格列净；恩格列净：，（，）随着老龄化速度的加快，心力衰竭（，）和 型糖尿病（，）在全球范围内发病率日益提高。型糖尿病作为心力衰竭的危险因素之一，当它们合并时，预后明显更差。钠 葡萄糖共同转运体（）抑制剂是单独治疗糖尿病的一种新型制剂，其在控制血糖、体重以及血压等方面有着满意的疗效。人们在使用指南推荐治疗 药物的过程中发现，合并 并使用 抑制剂治疗的 患者的发病率以及病死率显著下降。因此，针对 抑制剂在控制血糖的同时是否也有治疗 的作用展开了一系列的相关研究。现将 抑制剂在改善因 导致的住院率和病死率方面的作用机制、研究进展以及不良反应综述如下。抑制剂的药理作用 钠 葡萄糖共同转运体（，）的作用是参与肾脏重吸收葡萄糖的过程。其中，起主导作用，主要分布在人类肾脏近曲小管 段，是低亲和力、高葡萄糖转运能力的葡萄糖转运体，其重要生理功能是将肾小球滤过液中约 游离葡萄糖重吸收，其余约 由 完成。抑制剂是一类新型长效口服降糖药，通过选择性抑制部分肾近端肾小管上的葡萄糖重吸收作用而增加葡萄糖的排泄。抑制剂可有效地将糖化血红蛋白指数（）水平降低 ，同时不会进一步增加患者低血糖综合征的 年第 卷第 期 .风险，在诱导体重减轻的同时可改善各种代谢参数，包括血压、血脂水平和尿酸等。抑制剂治疗心力衰竭的机制 减少血浆量，降低心脏前负荷 等在 抑制剂恩格列净对 型糖尿病患者估计血浆量的影响的研究中表明，恩格列净可使血浆量下降，从而有效地降低循环血量，降低心室充盈压力和心脏负荷，使 相关风险降低。与传统利尿剂不同的是，恩格列净可同时减少组织间液容量，有效地缓解外周和肺部充血的体征和症状，而不会降低有效循环血量。在这两种机制的共同作用下，可更显著地降低心脏前负荷，并有利于心脏重塑。改变心肌能量代谢，提高能量效率 酮类是一种比脂肪酸或葡萄糖更节能的底物，等认为 抑制剂会导致机体代谢产生变化，将原本的代谢物质葡萄糖转变为酮类，从而提高心肌能量效率。正常生理条件下，心肌细胞大部分的能量来源于脂肪酸氧化产生，少部分的三磷酸腺苷（）来源于葡萄糖的氧化分解。而 患者酮体代谢增加。虽然酮体被广泛认为是“节俭燃料”，但在心肌细胞中并不能提高酮类的利用率。另一方面，增加酮类物质在心脏中的氧化不会增加心脏效率（心脏工作 消耗氧气），仅是为衰竭状态下的心脏提供额外的能量来源。研究发现，抑制剂可以增加循环中的酮体，使其作为乙酰辅酶 的额外来源，从而增加线粒体中三羧酸循环活性（三羧酸循环的活性在衰竭心脏中受到损害），从而增加 时心脏的能量供应，降低 的严重程度。然而，抑制剂产生的酮体水平太低，不足以改变心脏物质代谢，因此，是否存在其他机制能更好地解释其对 的影响成为目前相关领域中值得关注的课题。抑制钠 氢交换器，对抗心室重塑等证实了心力衰竭的发生发展与心脏钠 氢交换器（）的活性突然增加有关。最近研究表明，心血管系统稳定的维持依赖于心脏钠 氢交换器的功能，尤其是、与 抑制剂的相互作用。抑制剂恩格列净可抑制心脏钠 氢交换器的活性，进而降低心肌细胞胞质内的钠离子和钙离子浓度，同时抑制钠 氢交换器可提高利尿剂和内源性利钠肽的敏感性，并减少心肌肥厚、纤维化和重塑。但此类研究还未在人类中开展，研究结果在人类中能否适用还需进一步证实。激活信号传导，维持细胞稳态 提出 抑制剂可通过促进适应性细胞重编程，诱导了一种模仿饥饿的“休眠状态”，从而激活产生了腺苷单磷酸活化蛋白激酶（）以及去乙酰化酶（）。这些酶具有抗氧化和抗炎作用从而维持细胞稳态，可能间接改善了心脏功能。此外，这两种酶还有助于机体适应低能量状态，抑制糖原和脂肪合成的同时也促进了酮类等节能底物的合成与利用。减少氧化应激，改善血管内皮 内皮功能受损在 发展过程中起到关键的作用，通常伴有氧化应激过程和炎症反应的增加。最新研究表明，达格列净直接通过抑制促炎症介质的表达 释放或者影响氧化平衡间接抑制促炎症介质的表达 释放来减少氧化应激和炎症反应，进而改善 的内皮功能。值得关注的是，其他类型的糖尿病药物也与改善内皮功能相关，这就意味着改善内皮功能和 抑制剂之间的关系可能是间接的，而不是直接的。抑制心肌纤维化，抑制心脏重塑 等在对大鼠的研究中发现，抑制剂通过抑制胶原合成和肌成纤维细胞分化而具有抗纤维化作用，这可能对心脏重塑和纤维化有重大影响。但这些发现尚未在人类研究中得到证实。事实上，等没有发现达格列净对 和射血分数降低的（）患者的左心室收缩末期容积或其他造成左心室重构参数的任何显著影响。除此之外，人们还关注到 抑制剂可以作为促红细胞生成和氧气运输到组织的刺激因子，使血细胞比容增加，进而对心血管起到保护作用。但研究人员仍需进行更多细致的实验与研究，验证这一大胆的猜想。年第 卷第 期 .抑制剂治疗心力衰竭的临床研究进展 试验是首项关注达格列净对 患者影响的研究，其在试验中随机分配了 名左心室射血分数 并且 分级 级的患者。除给予推荐的药物治疗（包括血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体阻滞剂 沙库巴曲缬沙坦、利尿剂、受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂）外，受试者还接受达格列净（剂量为，次）或安慰剂。研究发现，无论患者是否合并，使用达格列净的患者发生 恶化或死于心血管疾病的风险均低于接受安慰剂的患者。研究进一步证明了 抑制剂对 的有利影响。试验中纳入了左心室射血分数、分级 级、估测肾小球滤过率 （）和利钠肽浓度明显升高的 患者，共 名患者分别被随机分配到达格列净组或安慰剂组，研究结果显示，在射血分数降低的 患者中，相较于安慰剂组，使用达格列净治疗 周以上的患者，对平均 末端 型利钠肽前体（）水平没有影响，但对于堪萨斯城心肌病问卷总分或利钠肽有临床意义改善的患者比例有所提高。研究是一项在既往已试验证明应用 抑制剂治疗可大大降低部分 型糖尿病 患者因心力衰竭导致住院或猝死的潜在风险之后而进行开展的另外一项安慰剂对照研究试验，评估恩格列净对已确诊的 患者的发病率和病死率的影响，无论其是否伴有。试验招募了伴或不伴有、心力衰竭、左心室射血分数 和 升高的患者 余人，受试者被随机分配到安慰剂组或恩格列净组，主要研究终点是对心力衰竭人群中因心血管意外死亡和心力衰竭住院风险综合评估复合一级终点，结果表明，恩格列净可分别降低因心血管死亡风险约、因严重 而住院的风险约 。由此可以确定，加用 抑制剂可有效改善 患者的生活质量和远期预后。此试验的结果加深了我们对该疾病的认识，使该疾病的治疗有了更多的选择。试验的目的在于评估恩格列净对非糖尿病 患者左心室功能和容量、运动能力以及生活质量的影响。在这项安慰剂分组对照试验中，共有 名非糖尿病 患者同时被随机分配到恩格列净组和安慰剂对照组，主要的终点是在 个月试验结束后通过心脏磁共振扫描结果评估左心室舒张末期和收缩末期容积以及压力的变化，次要终点也包括测定左心室质量、左心室射血分数、心肺联合运动试验中产生的心脏峰值耗氧量、步行试验结果以及生活质量变化。结果显示，与安慰剂对照组受试者相比，向非糖尿病性 患者同时给予恩格列净可在短期内显著改善左心室的容积及收缩功能、生活质量和日常运动能力。该研究为 抑制剂在治疗 患者中的作用提供了新机制，并且所证实的对左心室重构改善作用与 、研究所得出的结果一致。射血分数保留的（）目前临床尚缺乏 患者药物治疗的有效方法，有关使用 抑制剂药物治疗的 病例的文献研究报道较少。研究是第一个用于探索 抑制剂在 临床治疗研究中的作用机制的随机安慰剂对照试验。该研究招募了超过 名并伴有或可能不完全伴有 的（左心室射血分数 ）的患者，旨在重点评估恩格列净在这些患者中降低心力衰竭导致的心血管意外死亡和住院综合风险的效果。该研究的两个主要终点分别是因心力衰竭导致心血管意外死亡或住院综合风险的首次事件发生时间。结果显示，恩格列净可早期、显著和持续地降低各种心力衰竭恶化事件的风险和严重程度。最新研究指出，受试者使用达格列净治疗 周后就改善了堪萨斯城心肌病问卷临床摘要评分（）测量的 相关症状和体能限制。总之，达格列净显著改善了 患者的症状、体能限制和客观测量的运动 年第 卷第 期 .功能。研究结果具有临床意义和统计学意义，与正在进行 和 评估达格列净用于 的疗效及安全性的试验互相补充。关于 抑制剂能否成为第一个有效治疗 的指南用药，仍需进行大量的研究，结果值得期待。急性失代偿性（）索格列净是一种 抑制剂，可阻断 和，抑制胃肠道中葡萄糖的吸收。试验是一项大型多中心的双盲实验，该研究共纳入 名 岁因 恶化住院且包括正在接受静脉利尿剂药物治疗的患者，受试者被随机分配到两组安慰剂组和索格列净组（索格列净组 例，安慰剂组 例），两组受试者均须接受随访观察 个月。该试验的 个主要终点事件分别是心血管意外死亡、因 急诊就诊和 恶化住院治疗。在两组试验结果中发现，索格列净组的两个主要终点事件发生率均低于安慰剂组（索格列净组为 ，对照组为 ，），其他结局中也观察到有显著减少的趋势。该临床研究表明，早期应用索格列净可大大减少因心血管意外死亡、因急性 恶化住院或急诊就诊的发生概率，且治疗安全稳定有效。抑制剂的安全性 国内外目前已知药物的实验研究结果均显示，抑制剂有着良好的口服耐受性和应用安全性。无论用于糖尿病患者的血糖控制还是 患者的治疗，都有着令人满意的疗效。尽管该类药物上市后的研究数据显示 抑制剂会增加糖尿病酮症酸中毒、癌症、骨折和下肢截肢的 风险，但发病率较低，只要做好患者的健康教育、及时监测回访患者情况，就能很大程度上降低相关不良反应的风险。在一些临床试验和观察性研究中可发现，使用 抑制剂也会造成患者生殖道真菌感染，尤其是既往有生殖道真菌感染的妇女，但此类感染一般较容易治疗且复发率极低。总结与展望 抑制剂在心力衰竭合并 型糖尿病的临床实践治疗过程中已经积累了足够多有力的循证医学证据，大量的研究资料表明，其确实可以联合血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素受体阻滞剂 沙库巴曲缬沙坦、受体阻滞剂、利尿剂和盐皮质激素受体拮抗剂等指南推荐药物用于 的治疗，且 抑制剂有着较好的安全性，所造成的不良反应也在可控范围之内。但目前关于 抑制剂 获益的具体机制尚不明确，仍需进行大量的临床试验研究，进一步验证其心血管效应的稳定性。今后的研究应不单局限于常见的 和，也可着眼于早期急性失代偿性 及急性心梗后 等其他类型。目前关于 抑制剂在其他类型 治疗中的研究很少且尚在进行中，结果有待公布。参考文献 ：，（）：，（）：，（）：，：，（）：，（）：，（）：，（）：，（）：年第 卷第 期 .：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，（）：，：，：，（）：，：，（）：，：，（）：（收稿日期：）年第 卷第 期 .