尿液补体活化在IgA肾病中的研究现状_王冬晴.pdf

30 Romanski PA,Brady PC,Farland LV,et al.The effect ofendometriosis on the antimllerian hormone level in the infertilepopulationJ.Assist Reprod Genet,2019,36(6):1179-1184.31Younis JS,Shapso N,Fleming R,et al.Impact of Unilateral VersusBilateral Ovarian Endometriotic Cystectomy on Ovarian Reserve:ASystematic Review and Meta-AnalysisJ.Hum Reprod Update,2019,25(3):375-391.(收稿日期:2022-11-08;修回日期:2022-12-10)(本文编辑:彭 羽)尿尿液液补补体体活活化化在在 I Ig gA A 肾肾病病中中的的研研究究现现状状Current understanding of the urinary complement activation in IgA nephropathy王冬晴1,李贵森1,2WANG Dong-qing,LI Gui-sen(1.电子科技大学医学院,四川 成都 610000;2.四川省医学科学院四川省人民医院肾内科/肾病研究所,四川 成都 610072)摘要 IgA 肾病(IgA nephropathy,IgAN)的发病机制可能是富含糖基化缺陷 IgA1 与抗体的免疫复合物沉积在肾小球,激活补体,引发炎症反应,最终导致系膜细胞的增生和组织损伤。虽然 IgA 肾病与肾组织和血清中补体激活物之间的联系已经建立,但补体激活的机制及其在肾小球炎症和损伤中的作用尚不明确。近年来对 IgA 肾病患者尿液中补体系统激活物的发现,进一步加深了对补体在 IgA 肾病发病机制中的认识。本文就补体激活与 IgA 肾病的关系进行综述。关键词 IgA 肾病;补体系统;尿液中图分类号 R692.6 文献标志码 B 文章编号 1672-6170(2023)03-0166-04 IgA 肾病(IgA nephropathy,IgAN)仍然是我国终末期肾病(end stage kidney disease,ESKD)最主要的原因之一,需要进一步研究其发病机制和防治策略。大量的研究证实 IgAN 是一种自身免疫介导性疾病,IgA1 的合成和糖基化异常导致血清中半乳糖缺陷型 IgA1 增加,导致后续的一系列病理生理过程。目前,IgAN 比较公认的发病机制是四重打击学说1,2。补体系统的异常活化是 IgAN 发病机制的重要环节,局部和全身补体的激活促进了肾脏的炎症级联反应,加重了肾脏损伤。但补体活化与 IgAN发病相关的机制尚不完全清楚。目前的主要证据多来源于 IgAN 患者循环和肾脏局部补体活化,而尿液作为临床更容易获得的标本,可动态观察补体的变化,近年来成为研究的重要手段之一。越来越多的证据表明,IgAN 患者存在尿液补体成分异常的证据,且与 IgAN 发病及疾病进展相关3。本文将回顾 IgAN 尿液补体异常的研究证据,有助于进一步了解 IgAN 的发病机制。1 IgAN 发病机制概述IgAN 是世界上最常见的原发性肾小球肾炎,可导致患者平均预期寿命减少 6 10 年4,5,具有重大的个人和社会经济损害。因此,加强对 IgAN 发病机制的认识具有重大意义。目前认为 IgAN 发病机制的启动环节是 IgA1 糖基化异常。在此基础上提出的“四重打击”学说6受到了众多学者的认可,其理论框架如下所述。第一次打击:循环中半乳糖缺陷型 IgA 1(Gd-IgA1)水平升高。IgAN 患者的血清 IgA1 的 O-糖链缺乏半乳糖,导致 N-乙酰半乳糖胺末端残基暴露,成为自身抗原7。第二次打击:抗聚糖抗体 IgG 或 IgM 识别 Gd-IgA1。第三次打击:包含 Gd-IgA1 的免疫复合物形成。第四次打击:免疫复合物沉积在肾小球系膜,导致系膜细胞增殖和补体激活,最终出现肾衰竭。IgAN 发病机制的“四重打击”学说表明补体激活参与了疾病的发生发展。目前,已有的许多证据表明补体系统异常活化在 IgAN 疾病严重性和活动性中具有重要作用。同时,正在进行的补体抑制剂的临床试验也将深入了解补体活性在 IgAN 发病机制中的重要性。2 补体系统补体蛋白的早期知识源于 19 世纪发现的正常血浆中的热不稳定成分,该成分通过抗体增强了细菌的调理作用,并使抗体能杀死细菌。补体系统由近 60 种可溶性和表面表达的蛋白质组成8。补体激活的途径有三种:经典途径(CP)、替代途径(AP)和凝集素途径(LP)9,三条途径汇聚成终末途径(TP),最后产生膜攻击复合物 C5b-9(MAC)。此外,液相和膜结合相补体调节蛋白调控免疫的动态平衡,防止补体的不适当激活(图 1)。当 C1q 与免疫复合物 IgG 或 IgM 的 Fc 区的补体结合位点相结合时,经典途径被激活。随后 C1r和 C1s 被激活,形成活化的 C1qrs。C1qrs 裂解 C4和 C2,形成经典途径的 C3 转化酶(C4b2a)。在此途径中,液相调节蛋白 C1 抑制剂(C1INH)发挥重661 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 要的调节功能,它通过抑制 C1r 和 C1s 负向调节经典途径。循环中的 C3 自发水解形成 C3b 的“滴答”过程启动替代途径。因子 D 裂解因子 B 形成 Bb,并与 C3b 结合,形成一种不稳定的 C3 转化酶(C3bBb),该 C3 转化酶的活性由备解素 P 稳定。此外,因子 I、因子 H、膜辅助因子蛋白(MCP/CD46)、衰变加速因子(CD55/DAF)以及补体受体 1(CR1)分别通过液相或膜结合相负向调节替代途径。凝集素途径由微生物表面的碳水化合物与纤维胶原素(Ficolins)或甘露糖结合凝集素(MBLs)结合而触发,继而激活甘露糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶(MASP-1/MASP-2)。MASP 裂解 C4 和 C2,形成 C3转化 酶(C4b2a)。此 外,C1INH 也 可 通 过 抑 制MASP 活性负向调节凝集素途径。CD55 还能促进C4b2a 的解离,负向调节经典途径与凝集素途径。这三条途径分别形成的 C3 转化酶(C4b2a/C3bBb)通过扩增环继续裂解 C3,形成 C5 转化酶(C4b2a3b/C3bBb3b),C5 转化酶将 C5 裂解成 C5a和 C5b,C5b 促进 C6、C7、C8 和 C9 结合,形成膜攻击复合物 C5b-9(MAC)。在此过程中,蛋白 S 和MAC 抑制蛋白(CD59)通过抑制 MAC 的形成发作重要的负调节功能。图 1 补体激活途径和靶向补体治疗 IgAN 示意图基金项目国家自然科学基金资助项目(编号:82070690)通讯作者3 IgA 肾病与补体3.1 IgAN 肾组织补体激活的证据 早期,在 IgAN肾组织活检的描述中,超过 90%的病例肾活检系膜中有 IgA 和 C3 的共沉积10,11,这一发现在其他IgAN 肾组织活检中得到重复12,证实了 IgAN 中存在局部补体激活。此外,全基因组关联研究13的重要发现强调了 H 因子相关蛋白(CFHR1/CFHR3)基因缺失与 IgAN 肾病发病风险降低相关,IgAN 局部补体的激活受到广泛的关注。目前,在 IgAN 患者肾组织中先后检测多种补体成分,包括 C3a、C5a、C4d、MBL、MASP、L-ficolin、B 因子(CFB)、以及 H 因子(CFH)和 CFHR514 19,它们分别与血肌酐升高、估算肾小球滤过率(eGFR)下降、蛋白尿增多以及组织学病变严重度相关。上述研究证明了 IgAN 患者肾小球补体蛋白沉积的复杂性,加深了我们对 IgAN发病的理解,即肾脏局部补体激活与疾病严重度及活动性相关,有助于疾病进展,可能是肾功能衰竭的机制之一。3.2 IgAN 血清补体激活的证据 虽然在 IgAN 中补体 C3 降低是少见的,但在 IgAN 中可见检测到其他补体活化的标志物,并且与疾病的严重程度有关。几个中心已经描述了 IgAN 患者血浆中替代途径补体 C3、Ba、CFHRs 水平的变化。研究发现血清C3、Ba、CFHR1、CFHR5 水平分别与蛋白尿、高血压和 eGFR 降低以及严重的组织学病变相关20 24。循环中凝集素途径补体的水平也与 IgAN 的严重程度有关。研究发现,血清中 MBL 水平升高或降低均与 IgAN 疾病进展相关,包括 eGFR 下降和蛋白尿增加25。这一矛盾现象可能是由于 IgAN 包含许多不同的病理过程,在不同的个体中具有不同的致病优势。此外,对 IgAN 肾病中其他血清凝集素途径补体的分析发现,与健康对照组相比,IgAN 患者血清中 M-ficolin、L-ficolin、MASP-1 和 MBL 相关蛋白(MAp)19 水平升高18。综上所述,这些数据显示了 IgAN 患者补体活化的血清学和组织学之间的联系,进一步支持凝集素途径及替代途径激活对肾小球损伤的贡献,但补体激活的详细机制及其在肾小761 实用医院临床杂志 2023 年 5 月第 20 卷第 3 期 球炎症和损伤中的作用尚需进一步研究。3.3 IgAN 尿液补体活化的证据 IgAN 肾病尿液补体激活的标志物也可以被检测到,并且与疾病的严重程度有关。早期的研究发现,IgAN 患者的尿液iC3b、Bb 水平与蛋白尿和血肌酐呈正相关26。其次,通过口服碳酸氢钠纠正酸中毒后,患者尿液iC3b、Bb 排泄显著减少,而血清补体水平无明显改变26,提示尿液补体激活可作为疾病治疗监测的指标。在一项使用质谱法检测尿蛋白的研究中,与正常对照组相比,IgAN 患者尿液中有 18 种蛋白分布不同,其中补体 C3 和 C4a 占主要成分27,表明尿液补体激活可能是诊断 IgAN 患者的有前途的生物标志物。另一个中心的研究发现,与脓毒症患者相比,IgAN 患者血清 C3a、C5a 水平正常,而尿 C3a、C5a 水平在组织学损害更重的 IgAN 患者中明显升高,且与血清肌酐、蛋白尿以及肾脏病理分级呈正相关17。这一研究表明,相比于循环补体激活,IgAN 患者尿液补体的激活更能反应疾病活动性及严重程度。先前的研究发现,尿 MBL 水平与 IgAN 的肾功能、蛋白尿和高血压以及组织病理学指标相关28。更重要的是,随访结束时未缓解 IgAN 患者的尿MBL 水平明显高于缓解期患者。这一发现提示尿MBL 可作为评估 IgAN 病情严重程度和预测预后的无创生物标志物。最近的研究发现,IgAN 患者尿C3a、C5a、Bb、C4D、MBL 和补体终末活化产物 C5b-9水平与血肌酐和蛋白尿以及新月体比例相关29。这一发现表明 IgAN 中新月体的形成和快速进展的肾衰竭与尿液补体过度激活有关,可能是监测疾病活动性的潜在生物标记物。此外,研究者还检测了血清中的补体产物与临床参数的相关性29,结果没有统计学意义。这一结果再次提示,尿液补体激活可能代表肾脏补体激活,而不代表血清补体激活,可作为潜在的无创生物标志物。H 因子是替代途径的主要调节因子,加速C3bBb 转换酶的衰变。几个中心的研究发现,IgAN患者尿 CFH 水平明显升高,尿 CFH 水平与血肌酐、eGFR、蛋白尿、肾小管间质损害和新月体形成等组织损害相关30 32。并且,在肾组织有 H 因子沉积的 IgAN 患者中,尿 H 因子水平明显升高,患者的肾功能较差30。这些结果表明,尿 H 因子水平与肾 H因子沉积密切相关,尿 H 因子水平较高可能预示着严重的肾脏损害,可作为动态监测 IgAN 患者肾脏损害的非侵入性生物标志物。4 IgA 肾病的补体抑制治疗为了专门阻断补体替代途径的激活,已开发出针对 B 因子和 C3 的抑制剂。关于 IONIS-