奈玛特韦_利托那韦治疗下肾...变异度及其对血清肌酐的影响_张彦.pdf

第 14 卷 第 4 期2023 年 7 月Vol.14 No.4Jul.2023器官移植Organ Transplantation论著奈玛特韦/利托那韦治疗下肾移植受者他克莫司谷浓度个体内变异度及其对血清肌酐的影响张彦胡林昆缪丽燕【摘要】目的 探讨奈玛特韦/利托那韦治疗下肾移植受者他克莫司谷浓度个体内变异度（IPV）情况及其对血清肌酐（Scr）的影响。方法 收集 41 例使用奈玛特韦/利托那韦治疗新型冠状病毒感染的肾移植受者的临床资料，总结奈玛特韦/利托那韦与他克莫司使用情况，分析他克莫司谷浓度分布情况及目标浓度达标率，以及他克莫司谷浓度的 IPV 分布及其与 Scr 变化的相关性。结果 41 例肾移植受者中，足量和低剂量使用奈玛特韦/利托那韦的各占 46%（19/41），高剂量使用奈玛特韦/利托那韦的占 7%（3/41）。95%（39/41）的患者在使用奈玛特韦/利托那韦前 24 h 停用他克莫司，5%（2/41）的患者在使用奈玛特韦/利托那韦后 24 h 停用他克莫司；所有患者在奈玛特韦/利托那韦 5 d 疗程结束至少 3 d 后开始重新启用他克莫司。服药前、服药期间、停药 1 周、停药 2 周、停药 1 个月他克莫司谷浓度达标率分别为 73%（30/41）、30%（3/10）、48%（15/31）、35%（11/31）、53%（16/30）。IPV 中位数为 35%（23%，51%），Spearman 相关性分析结果显示，受者的 Scr 升高倍数与 IPV呈正相关（rs=0.400 7，P=0.028 2）。结论 奈玛特韦/利托那韦治疗下肾移植受者他克莫司谷浓度达标率降低，他克莫司谷浓度的 IPV 升高，且 IPV 较高的受者更容易引起 Scr 升高。【关键词】奈玛特韦/利托那韦；新型冠状病毒感染；肾移植；他克莫司；个体内变异度；血清肌酐；估算肾小球滤过率；药物相互作用【中图分类号】R617，R969 【文献标志码】A【文章编号】1674-7445（2023）04-0011-06【Abstract】Objective To investigate the intra-patient variability(IPV)of tacrolimus trough concentrations and its effect on serum creatinine(Scr)level in kidney transplant recipients treated with nematvir/ritonavir.Methods Clinical data of 41 kidney transplant recipients infected by SARS-CoV-2 and treated with nematvir/ritonavir were collected.The usage of nematvir/ritonavir and tacrolimus was summarized.The distribution of tacrolimus trough concentrations and the attainment rate of target concentration were analyzed.The correlation between the IPV distribution of tacrolimus trough concentrations and the changes of Scr level was determined.Results Among 41 kidney transplant recipients,46%(19/41)were given with full-and low-dose nematvir/ritonavir,and 7%(3/41)were given with high-dose nematvir/ritonavir.Use of tacrolimus was discontinued at 24 h before nematvir/ritonavir treatment in 95%(39/41)patients,and at 24 h after use of nematvir/ritonavir in 5%(2/41)patients.DOI:10.3969/j.issn.1674-7445.2023.04.011基金项目：国家自然科学基金（81903716）；江苏省研究型医院学会精益化用药-石药专项科研基金（JY202022）作者单位：215006 苏州，苏州大学附属第一医院药学部（张彦、缪丽燕），泌尿外科（胡林昆）作者简介：张彦（ORCID:0000-0001-8481-0630），硕士，副主任药师，讲师，研究方向为临床药学与个体化给药，Email： 通信作者：缪丽燕（ORCID:0009-0003-1762-7969），主任药师，教授，研究方向为个体化药物治疗与合理用药、临床药理学研究、药事管 理，Email：Intrapatient variability of tacrolimus trough concentrations and its effect on serum creatinine level in kidney transplant recipients treated with nematvir/ritonavir Zhang Yan*,Hu Linkun,Miao Liyan.*Department of Pharmacy,the First Affiliated Hospital of Sochow University,Suzhou 215006,ChinaCorresponding author:Miao Liyan,Email:548第 14 卷器官移植他克莫司被广泛用于肾移植受者1-2，其个体差异大，治疗窗窄，他克莫司谷浓度过低容易发生排斥反应，他克莫司谷浓度过高则增加了感染、肾毒性等不良事件的发生率3-4。进一步研究表明，他克莫司谷浓度个体内变异度（intra-patient variability，IPV）过大可增加移植术后不良预后的风险5-6，已成为预测器官移植预后的新指标7。奈玛特韦/利托那韦是一种口服新型冠状病毒感染治疗药物，主要用于治疗有进展为重症高风险因素的轻、中度新型冠状病毒感染患者8-11。其中，利托那韦是一种强效的细胞色素P450（cytochrome P450，CYP）3A4 抑制剂，可引起经CYP3A4代谢的多种药物的血药浓度显著升高12-13，甚至可导致他克莫司谷浓度骤然升高 57 倍14，出现中毒反应15-16。临床在加用或停用奈玛特韦/利托那韦时，若他克莫司停用或启用不及时，很容易引起他克莫司谷浓度不达标，从而引起他克莫司谷浓度的IPV 升高。IPV 升高短期内是否会对肾移植受者血清肌酐（serum creatinine，Scr）造成影响，目前尚未有相关报道。本文拟探讨奈玛特韦/利托那韦治疗下肾移植受者他克莫司谷浓度及 IPV 分布情况，并评价IPV 对肾移植受者短期 Scr 的影响，以期为肾移植受者新型冠状病毒感染的药物治疗管理总结经验。1 资料与方法1.1 一般资料与分组 服用奈玛特韦/利托那韦的新型冠状病毒感染肾移植受者共 41 例，可纳入 IPV 计算的受者共 30 例。41 例受者中，男 29 例，女 12 例，年龄（4710）岁，体质量指数（body mass index，BMI）（224）kg/m2，移植时间 0.35（0.23，0.51）年，估算肾小球滤过 率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）（7432）mL/（min1.73 m2）。受者纳入标准：（1）2023 年 1 月 1 日至 2023 年 1 月 31 日在苏州大学附属第一医院住院期间应用奈玛特韦/利托那韦治疗新型冠状病毒感染的肾移植受者（年龄18 岁）；（2）奈玛特韦/利托那韦服用前采用他克莫司+吗替麦考酚酯或麦考酚钠肠溶片+糖皮质激素的三联免疫抑制方案；（3）奈玛特韦/利托那韦服用前至少 2 周未调整免疫抑制剂方案。排除标准：（1）失访；（2）奈玛特韦/利托那韦使用前，使用期间，疗程结束后 1 周、2 周、1 个月 5 个时间点的他克莫司谷浓度少于 3 个，无法计算 IPV；（3）合并重度肝损伤。本研究经苏州大学附属第一医院伦理委员会审核通过（2023）伦研批第 086 号，研究对象已签署书面知情同意书。1.2 奈玛特韦/利托那韦用法用量遵照奈玛特韦/利托那韦说明书及文献推荐的用法用量17，奈玛特韦（300 mg）+利托那韦（100 mg）口服，每日 2 次，连续 5 d。根据 eGFR 调整用量，当eGFR为6090 mL/（min1.73 m2）者无需调整剂量；eGFR 为 3060 mL/（min1.73 m2），奈玛特韦减量至 150 mg，利托那韦剂量不变，每日 2 次；eGFR 30 mL/（min1.73 m2），奈玛特韦（150 mg）+利托那韦（100 mg）口服，每日1次。临床实际用量若低于、等于、高于以上推荐剂量则分别判定为“低剂量”“足量”和“高剂量”使用奈玛特韦/利托那韦。1.3 他克莫司谷浓度测定及目标浓度 早上 7:009:00 间采集静脉血 1 mL 至乙二胺四乙酸（ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA）抗凝管中，采用电化学发光全自动免疫分析系统（德国罗氏诊断有限公司，Cobase 411）测得他克莫司谷浓度；所有患者他克莫司谷浓度依据相关诊疗规范判定是否达标：移植后时间 12 个月，Tacrolimus was given at least 3 d after the 5-d course of nematvir/ritonavir in all patients.The attainment rate of tacrolimus trough concentration was 73%(30/41),30%(3/10),48%(15/31),35%(11/31)and 53%(16/30)before,during,1 week,2 weeks and 1 month after use of nematvir/ritonavir,respectively.The median IPV was 35%(23%,51%).Spearman correlation analysis showed that the increase of Scr level was positively correlated with IPV(rs=0.400 7,P=0.028 2).Conclusions The attainment rate of tacrolimus trough concentration is declined in kidney transplant recipients treated with nematvir/ritonavir.The IPV of tacrolimus trough concentrations is elevated.The recipients with higher IPV are prone to an elevation in Scr level.【Key words】Nematvir/ritonavir;SARS-CoV-2 infection;Kidney transplantation;Tacrolimus;Intra-patient variability;Serum creatinine;Estimated glomerular filtration rate;Drug interaction张彦等奈玛特韦/利托