纳米碳示踪淋巴结清扫在胃癌根治术中应用及研究进展_邢蓉.pdf

现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No121611 57 Chen J，Zhao KN，Vitetta L Effects of Intestinal Microbial(-)ElaboratedButyrateonOncogenicSignalingPathways J Nutrients，2019，11(5)58 Chen J，Vitetta L Inflammation-Modulating Effect of Butyrate inthe Prevention of Colon Cancer by Dietary FiberJ ClinColorectal Cancer，2018，17(3):e541-e544 59 Chen J，Vitetta L The ole of Butyrate in Attenuating Pathobiont-Induced HyperinflammationJ Immune Netw，2020，20(2):e15 60 Yun Y，Kim HN，Lee EJ，et al Fecal and blood microbiotaprofiles and presence of nonalcoholic fatty liver disease in obeseversus lean subjectsJ PLoS One，2019，14(3):e0213692 61 Lee G，You HJ，Bajaj JS，et alDistinct signatures of gutmicrobiome and metabolites associated with significant fibrosis innon-obese NAFLDJ Nat Commun，2020，11(1):4982 62 周谦，苏娟，季梦遥 非酒精性脂肪性肝病的治疗研究进展J 中国医药导报，2020，17(6):26-29 63 Baumann A，Jin CJ，Brandt A，et al Oral Supplementation ofSodium Butyrate Attenuates the Progression of Non-AlcoholicSteatohepatitisJ Nutrients，2020，12(4)64 Liu Q，Liu Y，Li F，et al Probiotic culture supernatant improvesmetabolic function through FGF21-adiponectin pathway in miceJ J Nutr Biochem，2020，75:108256 65 Leung JC，Loong TC，Wei JL，et al Histological severity andclinical outcomes of nonalcoholic fatty liver disease in nonobesepatientsJ Hepatology，2017，65(1):54-64(收稿日期:2022-10-15)(本文编辑:文静)综 述纳米碳示踪淋巴结清扫在胃癌根治术中应用及研究进展邢蓉1，蔡笃雄2【提要】胃癌(gastric cancer GC)为全球常见病，也是癌症死亡最重要的原因之一。精准淋巴结清扫技术将使胃癌根治术取得突破性进展，惠及更多胃癌患者。伴随着纳米技术的崛起，新的淋巴示踪剂纳米碳混悬液应运而生，其直径较小的碳颗粒以稳定的存在形态和较强的吸附能力显示出它在淋巴示踪和靶向治疗中的特殊应用。国内外学者在实验研究和临床应用中均未见毒副作用，表明安全性良好。这篇综述旨在研究纳米碳示踪淋巴结清扫对胃癌根治术患者的影响，以期对胃癌患者降低手术创伤，提高术后生存质量有所帮助。【关键词】纳米碳;胃癌;淋巴结中图分类号:573 9文献标志码:ADOI:10 3969/j issn 1672 2159 2022 12 027作者单位:1 570000 海南医学院;2 570102 海南医学院第一附属医院消化内科通信作者:蔡笃雄，E-mail:caiduxiongcdx163 com基金项目:海南省自然科学基金(818MS145)胃癌(gastric cancer GC)为全球常见病，也是癌症死亡最重要的原因之一。自 1970 年起胃癌 5 年生存率明显提高，但存活率仍较低1。世界大部分地区的总体5 年相对存活率约为 20%，这严重威胁着人类健康。尽管我国胃癌的防治已取得巨大进步，但由于我国人口老龄化、人口基数大，胃癌仍是我国第 3 大常见恶性肿瘤、第 2 大致死性恶性肿瘤，是危害国人健康的重大疾病之一2。对于胃癌患者而言，一个理想的手术范围不仅可以根治肿瘤，还可以减少创伤、改善预后、提高生存质量，系统淋巴清扫术无疑是治疗胃癌淋巴结转移最好的方法。系统淋巴结清扫有助于对肿瘤进行分期、选择治疗方案及改善预后等，而这些都是评价手术成功与否极其重要的因素。近年来，人们研究了不同的染料和示踪剂来观察原发肿瘤的淋巴引流，纳米碳成为了国内外的热门研究，这些研究证实了纳米碳可提高胃癌根治术中淋巴结检出率及检出数。1纳米碳混悬注射液的发展及作用原理胃癌根治性治疗手术中复杂胃血管解剖和其淋巴引流因血染术野淋巴结难以分辨，体积小淋巴结易遗漏，故常规清扫常具有盲目性，扫清不完全，组织损伤严重等缺点，这使得在胃癌手术中淋巴清扫过程极为困难，特别是对于年轻和经验较少的外科医生。如何在提高淋巴结清扫术准确度的同时，更安全地完成这一手术，是人们非常感兴趣的领域。近年来，人们研究了不同的染料和示踪剂来观察原发1612现代消化及介入诊疗2022 年 第27 卷 第12 期Modern Interventional Diagnosis and Treatment in Gastroenterology 2022，Vol27，No12肿瘤的淋巴引流。传统的示踪剂是染料和同位素，两者都有很大的缺点。首先，蓝色染料(例如亚甲蓝)在淋巴盆地扩散太快，必须迅速识别和清除 SLN，因为染料也会迅速流入非 SLN。其次，探头在手术中检测 SLN 的性能可能会受到光线穿透现象的影响。另外，由于法律方面的原因，有些医院对同位素和其他放射性物质也加以限制。随着科学发展，纳米技术已日益成熟，纳米碳颗粒已被用作乳腺癌和甲状腺癌的淋巴结示踪剂3 5。当纳米碳颗粒悬浮液(carbonnanoparticle suspension，CNS)注入肿瘤周围组织后，纳米碳颗粒很快被巨噬细胞所吞噬。这些颗粒随后进入淋巴管，聚集到淋巴结中，使其变黑，该技术有助于肿瘤引流淋巴结的活体染色。由于纳米碳颗粒不进入血液循环，对人体没有毒副作用，自 2007 年起，中国食品药品监督管理局批准了该注射剂的临床应用。早在上世纪五十年代，国外已有学者研究试剂着色于淋巴系统，但因着色不充分、着色时间短、颗粒大等原因导致临床效果不理想，所以未被推广6。到了七十年代，日本学者萩原明郎开始了活性作为一种新型淋巴结显示剂的研究，并于 1983 年开始用于临床。初始活性炭颗粒尺寸较大，对淋巴结的示踪速度及趋向性都不够理想。微粒活性碳随后一段时间在我国的应用亦已有不少报道7 8，结论一致认为胃癌淋巴清扫术采用纳米碳注射液淋巴染色，可提高清扫淋巴结和转移淋巴结的数目，最大程度的加强胃癌根治性清扫。经过多年改进，现已进入临床使用的新型显示剂颗粒具有粒径小、表面积大、吸附力大等特点，现在广泛使用的纳米碳示踪剂颗粒直径在 150 nm 上下。人体内毛细血管内皮细胞间的空隙比纳米碳团的直径小，约 30 50 nm。纳米碳间隙小于淋巴管内皮细胞的间隙，大于毛细血管的内皮间隙，故可直接进入毛细淋巴管，而不是进入毛细血管，随后被巨噬细胞所吞噬，在巨噬细胞的吞噬下很快进入淋巴管内，由于纳米碳颗粒的聚集滞留，使得淋巴结很快被染黑，从而达到对肿瘤区域引流淋巴结的活体染色9 10，便于手术时识别，增加淋巴结特别是微小淋巴结在手术时清扫和手术后的发现。Tian Y11 及刘明启等12 等研究验证了纳米碳在淋巴结内不易扩散，且注射纳米碳染色区域无炎症反应，无致突变性及致癌性。2纳米碳示踪精准淋巴结清扫在早期胃癌中的应用根据美国肿瘤联合会(AJCC)、国际抗癌联盟(UICC)和胃癌规约(GGCS)建立的分期系统，术后病理中根据淋巴结转移的数目来确定淋巴结的病理分期13。无论是否存在淋巴结转移，彻底的胃淋巴结切除对于准确的分期、甚至后续的治疗选择和改善预后都是重要的14。早期胃癌(ECG)因淋巴结状况不同，其治疗决策也不尽相同。如何鉴别早期胃癌有无淋巴结转移，目前仍是临床研究的重点。根据国内外学者研究报导，EGC 患者淋巴结转移的发生率约为 10%20%15 16。淋巴结转移是早期胃癌患者预后不良最主要因素之一，这一点已被众多研究证实17 18。鉴别淋巴结是否转移，对早期胃癌手术前和手术时手术计划特别重要。前哨淋巴结(SLN)的概念最早是由 Morton 等19 在黑色素瘤患者中提出的，SLN 表示从原发性肿瘤直接引流淋巴的淋巴结20。但由于胃癌淋巴引流的复杂性，前哨淋巴结在胃癌根治术中应用的假阴性率较高，主要原因为前哨淋巴结导航术检测方法的差异及淋巴结跳跃性转移的出现，因此将 SLN 概念应用于胃癌的诊疗仍存在争议。Miyashiro I 等21 日本学者进行多中心试验表明，使用吲哚青绿(ICG)在胃癌术中行前哨淋巴结示踪定位假阴性比例太高，无法使用 ICG 显示前哨淋巴结。近年来，多项研究22 23 证实使用纳米碳在胃癌术中行前哨淋巴结示踪定位技术安全性及可行性，它易于操作和推广，保证了预测的准确性和控制了操作的创伤性，对 ECG 患者淋巴结转移进行预测，以期为下一步淋巴结清扫术奠定理论和实践基础。基于 Kitamura K 等24 研究报道，提出纳米碳注射液应用于胃癌前哨淋巴结清扫成为可能。随后 Chen XF等25 证实碳纳米颗粒标记 SLN 用于 EGC 的染色率、准确性和灵敏度均较高，可以更精准预测 EGC 患者胃周淋巴结转移路径。Yan 等26 研究揭示了使用碳纳米颗粒注射可以更有效、更安全地检测早期胃癌的前哨淋巴结，可增加切除的淋巴结总数，最终有助于提高癌症分期和术后个体治疗计划的准确性。此后，国内多名学者相继展开研究，陆晓峰等27 在腹腔镜胃癌根治术淋巴结清扫术中用纳米碳与吲哚菁绿进行了对比，研究表明纳米碳可提高淋巴结的总清扫数目。杨志斌等28 及李建宏等29 研究表明在胃癌根治术中采用纳米碳在节省时间且的同时，还可发现较多微小淋巴结(5 mm)以预防微小淋巴结转移的遗漏，且不增加术后并发症发生率。詹红丽等30 对 27 例经内镜切除治疗的早期胃癌追加外科手术患者病例资料进行总结，研究发现，对于根治性全胃切除及胃大部切除的患者，纳米碳标记后可确定上切缘距病灶距离，避免了切缘阳性的发生，由此内镜下纳米碳示踪淋巴结可防止过多组织切除的同时获取充分的切除边缘。其研究过程还发现采用玻璃酸钠与 0.9%氯化钠溶液混合溶液进行黏膜下注射后可明显延长抬举时间，减少纳米炭黑染晕染范围，利于手术进行。甄金朋31 研究 108 例 ECG，两组 pN 比较差异有统计学意义，说明检获更多的淋巴结可以提高 N 分期的准确性。3纳米碳示踪淋巴结清扫在进展期胃癌根治术中的应用作为一种常见实体瘤形式32，胃癌已被揭示为全球第三大死因。对进展期胃癌病人来说，因其易于淋巴结，血液、腹膜复发，因此预后极差，5 年生存率仅 5%20%。胃癌症状常不典型，因而在早期难以发现。随着内镜、病理等诊断技术和方法的提高，越来越多的临床医师认识到早期筛查对改善预后具有重要意义，从而使胃癌的诊治水平有了显着的提高。由于普查机制的欠缺，在我国胃