脑缺血后突触可塑性与神经胶...相互调控在神经修复中的作用_付雪琴.pdf

DOI:103969/j issn1672-7770 2023 02023综述脑缺血后突触可塑性与神经胶质细胞相互调控在神经修复中的作用付雪琴，兰瑞，邹旭欢，鲍汉中，王玮玮，王漫漫，张勇【摘要】脑卒中是具有较高病死率和致残率的疾病，呈现逐年上升和年轻化趋势，严重危害健康。缺血性卒中主要是由于缺血和缺氧造成神经细胞的损伤，最终导致大脑功能的丧失，且治疗选择有限。目前认为突触可塑性是局灶性缺血后神经恢复的重要过程，神经胶质细胞与突触可塑性密切相关，若能深入了解神经元突触可塑性的作用、神经胶质细胞与突触可塑性相互调控机制，则可能对脑缺血后功能恢复提供一定的帮助。本文就突触可塑性、神经胶质细胞与突触可塑性相互调控作用进行综述，以期为治疗脑缺血后神经功能损伤提供理论支持。【关键词】脑缺血;神经元;突触;突触可塑性;胶质细胞【中图分类号】R651【文献标志码】A【文章编号】1672-7770(2023)02-0234-04Role of synaptic plasticity and glial cell mutual regulation in nerve repair after cerebral ischemia FU Xue-qin，LAN Rui，ZOU Xu-huan，et alThe First Clinical Medical College，Henan University of Traditional ChineseMedicine，Zhengzhou 450000，ChinaCorresponding authors:LAN RuiAbstract:Stroke is a disease with high mortality and disability rate，showing an increasing and younger trendyear by year，which is seriously harmful to health Ischemic stroke is mainly due to the damage of nerve cells causedby ischemia and hypoxia，which eventually leads to the loss of brain function，and the treatment options are limitedAt present，it is believed that synaptic plasticity is an important process of neural recovery after focal ischemia，andglial cells are closely related to synaptic plasticity If the role of neuronal synaptic plasticity and the mutual regulationmechanism between glial cells and synaptic plasticity can be deeply understood，it may provide some help for thefunctional recovery after cerebral ischemia This paper reviews the regulation of synaptic plasticity and the interactionbetween glial cells and synaptic plasticity，in order to provide theoretical support for the treatment of neurologicalinjury after cerebral ischemiaKey words:cerebral ischemia;neuron;synapse;synaptic plasticity;glial cel基金项目:国家自然科学基金资助项目(81973618，81503422);河南省自然科学基金资助项目(202300410399)作者单位:450000 郑州，河南中医药大学第一临床医学院(付雪琴，邹旭欢，鲍汉中，王玮玮，王漫漫);河南中医药大学第一附属医院脑病 2 病区(兰瑞);郑州大学第三附属医院中医科(张勇)通信作者:兰瑞在中国，脑卒中是成年人群病死、致残的重要病因。国家卒中数据筛查显示，2018 年脑血管病死亡率 149 49/10 万人，造成 157 万人死亡。数据显示，2018 年中国收治的脑卒中患者中 81 9%患者为缺血性卒中1，及时的血运重建治疗是缺血性卒中的有效治疗方法。近年来，研究人员将单一的神经元保护转向了影响神经元生存的微环境保护，其他细胞类型如胶质细胞、突触可塑性等逐渐引起大家的广泛关注和研究。1突触可塑性突触是神经元细胞间接触位点，是神经系统中化学神经传递的主要结构。突触可塑性是神经元的基本功能，包括结构改变和功能修饰，生理情况下与大脑发育，学习记忆相关，病理情况下参与神经环路重建，促进神经恢复与再生2。突触活动消失是脑缺血的最早后果3。短暂局灶性缺血导致突触前成分损伤，包括孤立的突触终扣缺失和突触前投射密度降低，参与突触发生的蛋白质水平升高，突触后兴奋性的降低归因于突触后膜的缺氧去极化，膜功能的下降归因于在大量缺氧去极化之前发生的轻微局灶性突触后超极化，钾离子电位增强所致3。脑缺血约 15 min，观察到神经元胞体形态学改变伴随着 CA1 放射层突触密度的进行性降低，7 d后随着病变的加速，可观察到 CA1 层放射状神经层较大比例的退行性突触，突触后结构含大量空泡和溶酶体，细胞骨架成分和突触后膜有溶解迹象3 4。2神经胶质细胞的功能及与突触的联系2 1小胶质细胞对突触可塑性的调控小胶质细胞(microglia)是中枢神经系统(central nervous system，CNS)的免疫细胞，脑缺血后做出应答反应，通过清除细胞碎片维持432J Clin Neurosurg，April 2023，Vol 20，No 2正常脑内稳态，在炎症反应和各种脑损伤中也起重要作用5 6。小胶质细胞可调节突触可塑性，调节神经的发育和稳定，促进神经功能修复，协调突触形成和最终促进记忆形成7 9。小胶质细胞和突触上的神经元之间存在着密切的关系，通过释放细胞因子和生长因子来调节突触功能和结构可塑性，如突触的修剪、突触形成和分泌促大脑成熟的因子，如胰岛素样生长因子促进神经发生参与学习和记忆的突触重塑。小 胶 质 细 胞 通 过 影 响 长 时 程 增 强(long-termpotentiation，LTP)和长时程抑制(long-term depression，LTD)过程，参与神经元活动和突触可塑性的维持10。脑缺血过程中，小胶质细胞的过度活化和增生，干预突触可塑性和神经递质的传达，释放神经毒性物质损伤神经细胞7。小胶质细胞参与神经环路的重建通过影响突触的数量、活动和细胞的迁移实现，以此影响缺血性卒中的预后5，910。小胶质细胞静息状态下，分泌 GDNF、BDNF、PDNF 等营养因子支持和营养神经元11。大脑发育和成熟阶段，小胶质细胞通过突触修剪、释放特定细胞因子影响突触结构和功能可塑性，维持机体的认知和学习记忆功能1213。脑缺血后，小胶质细胞分化为促免疫反应 M1 型和抗免疫反应的M2 型，脑缺血急性期 M1 型小胶质细胞主要标志为 CD11b、MCH、iNOS、IL-1、TNF-，激活 NF-B，产生大量的炎症因子，加速细胞凋亡，加重组织损伤14。M2 型小胶质细胞在病理条件下通过分泌 IL-10、IL-13、IL-14 抑制内环境免疫炎症，分泌促进神经细胞修复和再生的营养因子 BDNF、TGF-、IGF-1 发挥神经保护作用15。病理状态下，小胶质细胞活化后包绕在受损神经元四周，清除抑制性突触，进行突触剥离促进突触重塑。通过小鼠腹腔注射脂多糖后 1 d、1 周、2周后发现，活化的小胶质细胞取代神经元胞体上的抑制性突触，注射生理盐水的小鼠无此表现16。小胶质细胞活化后，通过突触剥离保护中枢神经系统，通过分泌胰岛素样生长因子 1 促进受损后的神经发生17。研究发现18，抑制小胶质细胞的过度活化和抑制细胞因子等的释放可减轻中枢系统的损伤，体外实验发现丙泊酚抑制多种细胞毒性因子的表达，防止细胞骨架蛋白的结构变化，并通过腺苷 A2b 受体抑制小胶质细胞迁移。体内实验结果表明，丙泊酚通过 A2b 受体抑制小胶质细胞的异常增殖，并降低白细胞介素 IL-6、IL-1、TNF-a 和细胞毒性因子一氧化氮的表达水平。2 2星形胶质细胞对突触可塑性的调控星形胶质细胞(astrocyte)是神经元的支持细胞，它的突起与紧密相连的突触前膜、突触后膜构成三联体突触19。星型胶质细胞通过调节 pH 值、离子和水平衡、神经递质和突触可塑性、脑血流来维持中枢神经系统的稳态，是重要的免疫细胞20。机体损伤后，星形胶质细胞的基因表达、形态会发生剧烈变化，两周内，星形胶质细胞变得肥大，形成致密的疤痕保护完整的神经网络免受炎症和损伤，通过物理接触突触结构，分泌大量的基于黏附的分子信号指导突触发育和功能形成、促进神经元的突触连接，参与缺血后的神经康复影响突触连接与重建21 22。缺血性损伤激活星形胶质细胞半通道，导致 Ca2+超载、组 织 兴 奋 毒 性、炎 症 和 不 可 逆 的 脑 损 伤。Cx43(connexin 43)是星形胶质细胞的一个主要成分，Cx43 缺乏损害长时程突触可塑性，表明 Cx43 在突触可塑性中起重要作用23 25。星形胶质细胞分泌细胞因子调节突触，IL-33 是丘脑和脊髓突触发育所必需的。IL-33 作为负反馈控制信号调节海马内稳态突触可塑性，调节脊髓和丘脑的突触发育，介导成年海马 CA1 区突触可塑性的动态平衡19，26。IL-33 通过激活神经元 IL-33 受体复合物和支架蛋白 PSD-95 的突触募集，刺激兴奋性突触和神经传递的增加。在成年的 C57 小鼠中，给予 IL-33 200 ng 体内注射连续 4 h，发现突触中的 PSD-95水平提高;而敲除 CA1 区星形胶质细胞中的 IL33 可减少兴奋性突触的数量，阻断体内 IL-33 及其受体信号，则会抑制CA1 区锥体神经元的稳态突触可塑性，从而损害小鼠空间记忆的形成23。缺血性脑卒中诱导反应性星形胶质细胞的两种不同极化状态，神经毒性 A1 型和神经保护性 A2 型27。激活的小胶质细胞分泌的 IL-1a，TNF-a 和 C1q 诱导的 A1 型星型胶质细胞直接释放神经毒性补体 C3d，导致神经元死亡，而抑制A1 型星形胶质细胞活化具有显著的神经保护作用28，研究表明调节星形胶质细胞活化对于缺血性卒中治疗具有重要意义。缺血性卒中发生后，星形胶质细胞被过度激活，释放出高水平的炎症因子，例如 IL-1、IL-6 和 TNF-a，从而导致严重的炎症反应并加重脑损伤29 30。在缺血性卒中期间抑制星形胶质细胞活化可以显著缓解脑损伤31。星形胶质细胞在缺血性卒中后的存活潜力可能影响缺血半暗带神经元存活率，对于卒中的预后至关重要。研究通过表达 HSP72 和歧化酶 2 可以增加缺血应激下的星形胶质细胞的抵抗力，抗生素头孢曲松可以上调星形胶质细胞中-氨基丁酸转运蛋白-1(gamma-aminobutyric acid transporter-1，GLT-1)的表达，保护神经元32。骨髓间充质干细胞具有分化成神经元细胞的能力，间充质干细胞可以通过分泌抗炎因子或通过降低IL-1，IL-6 和 TNF-a 水平来影响损伤部位的环境，通过诱导分泌抗凋亡分子和营养因子，促进血管生成、调节免疫、促进调节性 T 细胞功能、减少 IL-23/IL-17 表达及增加轴突生长33。研究表明，骨髓来源的间充质干细胞衍生的 m