纳米中药的发展与中药现代化_田琳.pdf

基金项目:国家重点研发计划“中医药现代化研究”重点专项(2018YFC1705402);福建省自然科学基金项目(2020J01253);福建省卫健委中青年骨干人才培养项目(2019-ZQN-79);福建中医药大学中医脾胃学科开放课题(X2019014-学科)作者简介:田琳(1996.09)，女，硕士研究生在读，研究方向:中药制剂及中西医结合研究，E-mail:通信作者:陈琴(1981.03)，女，博士，主治医师，研究方向:中药制剂及中西医结合研究，E-mail:ndcq ;黄铭涵(1978.06)，男，硕士，副主任医师，副教授，硕士研究生导师，研究方向:中药制剂及中西医结合研究，E-mail:纳米中药的发展与中药现代化田琳1柯晓1孙月明1林翠丽1陈琴2黄铭涵1(1 福建中医药大学附属第二人民医院，福州，350003;2 福建医科大学附属协和医院，福州，350003)摘要纳米中药是纳米技术中药制剂的重要创新成果，纳米制备技术有效解决了传统中药有效成分难溶、中药生物利用度不高的难题。现分析传统中药制剂的发展与局限性，通过对纳米超微化技术、药物纳米载体 2 个纳米中药制备技术，以及纳米混悬剂、纳米共晶、混悬凝胶剂等纳米中药剂型的介绍，对目前纳米中药制剂存在的不足进行分析，探讨纳米中药制备技术和剂型的优化方向，以期为纳米技术在中药领域的进一步创新提供思路，并为推动中药现代化提供参考。关键词中药制剂;纳米技术;纳米中药;中药现代化;纳米混悬剂;共晶;纳米混悬凝胶剂;脂质体Development of Nano-traditional Chinese Medicine and Modernization of Traditional Chinese MedicineTIAN Lin1，KE Xiao1，SUN Yueming1，LIN Cuili1，CHEN Qin2，HUANG Minghan1(1 The Second Peoples Hospital Affiliated to Fujian University of Traditional Chinese Medicine，Fuzhou 350003，China;2 Fujian Medical University Union Hospital，Fuzhou 350003，China)AbstractNano-traditional Chinese medicine(TCM)is an important innovation in the field of TCM preparation after the emer-gence of nanotechnology which can effectively solve the problems of insoluble effective components and low bioavailability of TCMThis paper analyzed the development and limitations of TCM preparations Through the introduction of two nano-TCM preparationtechnologies，i e，nano-ultrafine technology and drug nano-carrier，as well as nano-suspending agent，nano-eutectic，mixed suspen-sion gel，and other dosage forms of nano-TCM，this study analyzed the shortcomings of current nano-TCM preparations and discussedthe optimization direction of nano-TCM preparation technology and dosage forms to provide ideas for the further innovation of nano-technology in the field of TCM and references for promoting the modernization of TCMKeywordsTraditional Chinese medicine preparation;Nanotechnology;Nano-traditional Chinese medicine;Modernization of tra-ditional Chinese medicine;Nanosuspension;Eutectic;Mixed nanosuspension gel;Liposome中图分类号:283文献标识码:Adoi:10 3969/j issn 1673 7202 2023 04 026纳米技术(Nanotechnology)是指用单个原子、分子制造物质的技术，研究材料的结构尺度在 1 100 nm以内。近年来，随着研究的不断深入，其应用领域也越来越广，在中药领域也得到了积极发展，已成为中药剂型改革的重要方向之一。传统中药制剂具有化学成分多样性、药理活性好等特点，从近现代开始，随着对中药化学与药理研究不断深入，许多中药有效成分被发现和确认，如紫杉醇，青蒿素，石杉碱甲丁苯酞等1;同时也发现很多中药成分存在水溶性差、稳定性差、生物利用度低、不良反应较大等问题，极大限制了其在临床中的应用，也对中医药的现代化发展提出了新的问题与挑战2。纳米技术的诞生，为解决这类问题提供了新的思路。本文分析传统中药制剂的发展与局限性，通过详细介绍纳米中药制备技术和剂型，对目前纳米中药的优势进行阐述，并深入分析存在的不足，以期为纳米技术在中药领域的进一步创新提供借鉴。1中药制剂发展概述1.1传统中药制剂的发展与局限性我国传统中药制剂发展历史悠久，在黄帝内经 中有汤、丸、散、涂剂等记载，张机的伤寒杂病论 中还记录了坐剂、粥剂、滴耳剂、浸膏剂等 10 余种剂型，明代李时珍的本草纲目中记载的药物剂型有近 40种3。但其制作工艺大都较为简易粗糙，很少或根本没有提出其毒性和安全性的实际科学依据。在这种情况下，医生在指导患者使用有潜在毒性的药物时无法提供足够的实验证据4，从一定程度上限制了中药的应用。近现代又出现了片剂、胶囊剂、颗粒剂、气雾剂、注射剂、膜剂等新的剂型，虽然丰富了剂885WOLD CHINESE MEDICINEFebruary 2023，Vol 18，No 4型，但仍然存在溶解度差，生物利用度低，有效成分纯度不够等问题。1.2纳米中药的提出2000 年，有学者首次提出“纳米中药”概念，将纳米技术引入了中药研发领域，并进行了卓有成效的探索5。中药纳米颗粒是将某味中药进行纳米级加工处理所获得的药物纳米粒。随着纳米技术在医疗领域的迅速发展，纳米中药不仅仅局限于对药物本身的纳米化，还出现了纳米药物载体技术，进一步深入了纳米技术在中医药领域的应用。2纳米中药的制备技术纳米中药的制备技术主要包括纳米超微化技术与药物纳米载体。2.1纳米超微化技术通过纳米超微化技术，如重结晶、粉碎法(球磨法和气流粉碎法等)，将不适合工业化提取工艺的中药，如:矿物药、有毒药、有效成分容易受到破坏的中药进行超细粉碎6，在药物颗粒表面积扩大的同时，产生了大量的活性原子，使药物具有正常情况下不存在的丰富物理化学性质和生物活性7。这种方式是将中药颗粒加工粉碎至纳米级别，也是纳米中药最初的制备技术。2.2药物纳米载体纳米载体包裹药物，是对超微化技术的继承与发展，能改变药物在体内的分布，调控药物释放速率，以及提高难溶性药物的生物利用度8。纳米药物载体可以通过增加渗透性和滞留效应，实现被动靶向，而通过移植到纳米载体表面的配体，可将药物输送到特定的细胞或器官，实现主动靶向9。纳米载体需要确保稳定性才能达到治疗目的，一般通过加入不同的稳定剂确保其稳定性。值得注意的是，“click”交联技术能增强纳米载体的稳定性和溶解度，改善药物给药效果10，是除稳定剂之外的一种值得研究的技术。3纳米中药主要剂型发展的方向纳米中药剂型主要包括纳米粒和药物纳米载体。中药纳米粒有纳米混悬剂、纳米共晶等，而药物纳米载体的剂型更是趋于多样化，如脂质体，纳米粒，纳米乳，胶体聚合物等。近年来，纳米载体的研发更加深入，包括对载体表面进行进一步修饰或添加表面活性成分，如运用转铁蛋白、叶酸、低密度脂蛋白、多肽、凝集素、表皮生长因子等进行修饰11，明显增加药物的靶向性、生物利用度和溶解度。此外，还报道了共晶，无机载体物，磷脂复合物，混悬凝胶剂等新的纳米中药制剂。纳米中药剂型的制备，越来越往提高靶向性、生物利用度与溶解度的方向发展。3.1纳米混悬剂纳米混悬液已被认为是一种难溶性药物有价值的给药系统。自上而下(Top-down)、自下而上(Bottom-up)技术或 2 种技术组合是制备纳米悬浮液的主要方法。采用自上而下技术生产的多个产品已成功商业化，表明该技术的工艺特点适合工业化生产，符合较高的药品质量控制标准12。黄甜甜等13 以泊洛沙姆 188(P188)作为稳定剂，采用微型介质研磨法和沉淀法制备高载药量的雷公藤红素纳米混悬剂，解决了雷公藤红素的溶解度差和释放度低的问题。连王权等14 采用微型化介质研磨法，以最优处方和工艺制备出延胡索乙素纳米混悬剂，具有良好的稳定性和较小的粒径，且药物体外溶出特性优于延胡索乙素粗混悬液。程玲等15 以 EudragitS 100 为黄芩苷纳米晶体包衣材料，以8%的柠檬酸三乙酯(Triethyl Citrate，TEC)为增塑剂，50%的滑石粉为抗黏剂，影响其体外释药行为。所制得的黄芩苷纳米晶体结肠靶向微丸在人工胃液2 h、小肠液 4 h 中的累积释药率小于 13%，而在人工结肠液 4 h 中达 93%，表明该制剂具有良好的结肠靶向释药性能力。纳米混悬剂显著提高了难溶性中药制剂的溶解度和生物利用度，但由于纳米混悬液动力学与热力学不稳定，在储存过程中晶体粒子会发生无法逆转的团聚、增长和沉降等现象16，故进一步制备稳定的、无聚集体的纳米混悬液，仍然是目前纳米技术的研究热点之一17。3.2共晶药物共晶是指药物活性成分与共晶形成物在氢键或其他非共价键的作用下，以一定化学计量比结合而成的一种新的固体形态，可以改善药物的理化性质和生物利用度，目前已有黄酮类、生物碱类、萜类、多酚类等药物共晶种类18。梁文懂等19 以抗结核药异烟肼和黄酮类天然产物柚皮素为原料，采用混悬法制作异烟肼-柚皮素的药物-药物共晶，实验表明同等给药量条件下，在保留异烟肼抗结核的作用下，其对肝脏的损伤大幅减低，柚皮素的抗氧化、清除自由基、保肝护肝功效也得到提高。药物与药物之间的共晶技术，进一步丰富发展了纳米中药的制备技术，具有较大的研究前景。3.3纳米混悬凝胶剂混悬凝胶剂多为经皮给药，适用于皮肤及黏膜外用，集合了凝胶剂与纳米混悬剂 2 种制剂的优势，既具有凝胶剂黏附性好、生物相容性好、局部给药后易吸收等优点，又具有纳米混悬剂载药量高、提高难溶性药物可润湿性、溶解速度及饱和溶解度等优势。此外，加入凝胶剂后，混悬剂的985世界中医药2023 年 2 月第 18 卷第 4 期稳定性亦能得到提高。李翔等20 采用高压均质法制备姜黄素纳米混悬剂(Curcumin-loaded Nanosus-pensions，Cur NS)，以卡波姆 940 为基质制成凝胶剂，治疗大鼠硒性白内障，体外释放结果显示，由于卡波姆基质的使用，姜黄素纳米混悬凝胶剂中姜黄素的释放在最初60 min 内较 Cur NS 延迟释放，但前者的缓释效果更为显著，促进了药物的吸收，进一步提高了姜黄素对大鼠硒性白内障的治疗作用。沈成英等21 亦采用高压均质法及加入卡波姆 940 制成了灵芝三萜纳米混悬凝胶剂(GT-NS-gel)，并加入了卵磷脂为促透剂，进一步增加药物对皮肤的渗