纳米技术在骨关节炎疼痛治疗中的应用进展_郭馨孺.pdf

综述综述DOI：10.11724/jdmu.2023.02.10纳米技术在骨关节炎疼痛治疗中的应用进展纳米技术在骨关节炎疼痛治疗中的应用进展郭馨孺，栾永，宋辛叶（大连医科大学附属第一医院 麻醉科，辽宁 大连 116011）摘要骨关节炎（osteoarthritis，OA）是导致中老年人疼痛、失能甚至引发心理疾病的主要原因之一，现有治疗方式均具有一定局限性，迫切需要新的诊断方法和镇痛方案。近年来，纳米技术在医学领域的应用已取得一定进展，应用纳米颗粒载药可同时发挥延长释放、按需释放、靶向释放药物等多重优势；利用纳米颗粒制成纳米探针还能够辅助 OA 的定位诊断及治疗。本文汇总并分析近年来纳米技术在 OA 疼痛治疗中的应用，分类评述纳米技术在药物递送、药物释放、诊疗方式等方面的最新进展，为 OA 的诊断和治疗提供新思路。关键词纳米技术；骨关节炎；疼痛；靶向治疗中图分类号R459.9文献标志码A文章编号：1671-7295(2023)02-0151-05Advances of application of nanotechnology in thetreatment of osteoarthritis-related painGUO Xinru,LUAN Yong,SONG Xinye(Department of Anesthesiology,the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University,Dalian 116011,China)Abstract Osteoarthritis(OA)is one of the main causes of pain,disability and even mental illness in middle-aged and elderlypopulation.The existing treatment methods have certain limitations,and new diagnostic methods and analgesic programs areurgently needed.In recent years,the application of nanotechnology in the field of medicine has made certain progresses.Thenanoparticle drug delivery system has multiple advantages with a prolonged release,on-demand release,and targeted release ofmedicine.Nanoprobes made from nanoparticles can also assist in the localization,diagnosis and treatment of OA.This papersummarizes and analyzes the application of nanotechnology in the treatment of OA-related pain in recent years,andsystemically reviews the latest progress of nanotechnology in drug delivery,drug release,diagnosis and treatment,so as toprovide new ideas for the diagnosis and treatment of OA.Keywords nanotechnology;osteoarthritis;pain;targeted therapy骨关节炎（osteoarthritis，OA）是由于损伤或病变导致关节软骨退行性变和继发性骨质增生并累及整个关节的一种慢性关节疾病，以关节疼痛和活动受限为主要表现。OA 可分为原发性和继发性两大类，原发性一般是由年龄增长、衰老退变导致；继发性则以先天性畸形、感染、风湿、长期用药不当等为主要原因。临床中以膝关节炎最为常见，其次为髋关节炎；常见于中老年人，我国约 1/3 老年人遭受膝关节炎所致的慢性疼痛1。这种慢性疼痛不仅引起病理损害，反复迁延，而且会增加家庭、社会经济负担，甚至造成个人价值丧失导致抑郁等心理问题2。传统的疼痛治疗方式效果有限，不良反应明显。开发新技术，增加镇痛效果的同时减少药物用量及不良反应，最大程度缓解疼痛是临床上亟待解决的课题。纳米技术是指在 0.1100 nm 空间尺度上操纵原子分子对材料进行加工，制造具有特定功能的产品或对物质及其结构进行研究的一门综合性高新技术。近年来，纳米技术在医学方面的应用逐渐增加，包括基金项目：辽宁省教育厅项目（LZ2020028）第一作者简介：郭馨孺（2000-），女，硕士研究生。E-mail：通信作者：宋辛叶，主治医师。E-mail：大连医科大学学报 2023 年第 45卷第2期（Journal of Dalian Medical University Vol.45 No.2,2023）151纳米生物传感器用于癌症的早期诊断，纳米成像技术用于精准检测，以及纳米载药技术用于疾病治疗以提高精确度且减少不良反应等。纳米技术在疼痛治疗方面的应用是一个新兴领域。纳米颗粒可以作为药物载体治疗已产生的疼痛，还可以作为一种治疗方式来阻止疼痛的产生与进展。本文主要对 OA 疼痛的治疗现状及纳米技术在 OA 疼痛治疗中的应用进行综述。1OA 疼痛传统治疗手段1.1非口服药物治疗非口服药物治疗主要包括一般治疗、关节腔内注射、痛点局部注射以及手术治疗。一般治疗通常包括减少活动、避免损伤、劳累，可减轻症状，但有引发老年人心理疾病的可能。关节腔内注射透明质酸钠可起到润滑关节、保护软骨并促进修复的作用，并发滑膜炎可静注糖皮质激素抗炎，但反复多次注射会加重软骨损害。痛点局部注射可短暂有效缓解局部疼痛，但也有感染、过敏、神经损伤风险，不能长期反复注射，应用有其局限性。活血化瘀中草药内服、外部热敷、熏洗、浸泡也可一定程度缓解疼痛，但因中药目前存在的客观困境，大面积应用有困难。此外，物理治疗例如红外线、磁疗也有一定抗炎止痛效果，不过仅对 OA 早期患者疗效确切。手术治疗可进行关节镜下清除炎症因子和增生组织，效果较好，但有一定创伤；对于晚期有关节畸形、活动障碍患者可行关节置换术，但人工关节使用时限为 1520 年，且麻醉手术风险大，费用高。1.2口服药物治疗非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatorydrugs，NSAIDs）是治疗疼痛最常用的药物，通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）起到解热、镇痛、抗炎的作用，可分为非选择性 COX 抑制剂和选择性COX 抑制剂。非选择性 COX 抑制剂抑制 COX-1 受体可导致胃肠黏膜损伤、出血等并发症；选择性 COX-2 抑制剂也有一定的心血管不良反应3。NSAIDs 及其他辅助性镇痛药无效时，可使用阿片类药物。阿片类药物具有强效镇痛功能，但不良反应多且严重，易产生耐药、依赖性、成瘾性，易造成药物滥用；同时易有呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应发生。2纳米技术在 OA 疼痛治疗中的应用2.1合成纳米颗粒制剂直接抑制 OA 疼痛OA 产生的机制，一方面是由于衰老引起抗氧化酶活性下降，活性氧（reactive oxgyen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）增加，导致氧化应激，发生过氧化反应引起 DNA 损伤；另一方面是由于机械损伤引起炎症因子释放，导致基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和具有血小板反应蛋白基序的分解素和金属蛋白酶（a disintegrin andmetalloproteinase with thrombospondin motifs，ADAMTs）增加，促进软骨基质降解，引起炎症反应。在氧化应激和炎症反应共同作用下引发 OA，因此，设计并制造不同种类的纳米颗粒，通过抑制炎症/氧化应激反应可有效抑制疼痛。2.1.1 金属/金属氧化物纳米颗粒抑制炎症/氧化应激反应：研究表明，通过抑制炎症反应和抗氧化作用可促进软骨修复并抑制软骨骨化，从而抑制疼痛。Khan等4研究发现，金可以通过抑制 NF-B 通路、COX-2、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-，TNF-）和白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）的表达来抑制炎症反应；而且金纳米颗粒的抗血管生成作用还可以抑制软骨骨化和骨赘形成5。此外，金纳米颗粒具有出色的光热转换效率，利用携带甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）的金纳米颗粒半壳，结合精基甘草酸多肽，在近红外共振作用下可实现光热控制给药，提高敏感性和治疗效果6。金属纳米颗粒具有良好的稳定性和生物相容性，使用脂质、透明质酸、硫酸软骨素包裹金属纳米颗粒可增加其稳定性和药物结合能力。有研究表明，金属纳米颗粒靶向治疗可通过口服或静脉给药，不增加关节损伤，减少药物用量，同时能够减少非靶向给药的不良反应，具有广阔的应用前景；而且金属纳米颗粒可通过绿色植物提取物进行合成，具有一定的成本效益7。但是也有研究发现，金属及其降解物在体内蓄积可取代酶中活性元素和破坏活性位点构象，可能造成潜在毒性反应和细胞功能障碍，加重骨关节损伤，对于这一方面的影响仍有待进一步研究8。2.1.2 利用纳米颗粒清除氧自由基及炎症因子抑制炎症/氧化应激反应：一氧化氮（nitric oxide，NO）在 OA病情发展中发挥重要作用，可抑制胶原生成、降低基质金属蛋白酶 13（matrix metalloproteinases-13，MMP-13）水平，加速疾病进展。通过丙烯酰胺和 NO 可切割交联剂聚合制成的 NO 清除纳米凝胶，可清除 NO并减少促炎因子9。此外，关节内注射多巴胺-黑色素纳米颗粒可以清除 ROS 和 RNS，保护软骨细胞以避免氧化应激导致的软骨变性和炎症反应10。基因治疗也是 OA 治疗的新策略之一，已有研究应用由壳聚糖和透明质酸纳米颗粒组成的含有 IL-1受体阻滞剂基因的非病毒基因载体，将抑制基因转移152郭馨孺，等：纳米技术在骨关节炎疼痛治疗中的应用进展至滑膜细胞，抑制 IL-1 表达从而抑制炎症进展11。另外，经典-连环蛋白/WNT3 通路兴奋可诱发 OA，WNT16 表达可抑制经典 WNT 通路，从而抑制软骨细胞凋亡，减慢 OA 进展。用透明质酸包裹的 65 nm 的p5RHH-WNT16 mRNA 纳米颗粒小到足以穿透关节软骨并使 WNT16 mRNA 有效表达，透明质酸涂层具有增强细胞摄取纳米颗粒，且不阻碍纳米颗粒深入人体软骨的能力，可达到治疗 OA 的目的12。2.1.3 纳米颗粒调控信号传导通路抑制炎症/氧化应激反应：有研究指出，通过激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）信号传导通路可以保护软骨13。传统配体体积小、寿命短，限制其应用。将 EGFR 配体转化生长因子与聚合胶束纳米颗粒结合，可提高软骨渗透作用并延长其在关节腔的停留时间，将配体输送至关节可使 EGFR 活化，减缓OA 进展。不过，目前此技术还在研究中，如果对于大型动物的实验有效或将启动人类临床研究。由氨基酸序列为 DWRVIIPPRPSA（DW）的软骨亲和肽（cartilage affinity peptide，CAP）、钆（Gd）、聚多巴胺（polydopamine，PDA）、聚乙二醇（polyethleneglycol，PEG）和橘皮素（hesperetin，Hes）共同合成的 HGdPDW纳米颗粒被证明可影响软骨基因表达，通过启动 TLR-2 的下调，抑制 IL-1 激活的 N