非侵入性脑刺激在抑郁症精准医疗中的研究进展_梁思想_.pdf

408 神经疾病与精神卫生2023年6月20日第23卷第6期 Journal of Neuroscience and Mental Health，June 20，2023，Vol.23，No.6WHO预测，到2030年，重度抑郁症将成为世界人口残疾的主要原因1-2。超过一半的抑郁症患者在首次抑郁发作后病情会变得迁移反复3，严重影响患者的日常工作生活，并导致巨大的经济和医疗负担4，成为重大的公共卫生问题。非侵入性脑刺激（non-invasive brain stimulation，NIBS）即不需要植入就可以进行的刺激5，具有价格低廉，不良反应较小的优点6-7。在所有NIBS的方法中，重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）和经颅电刺激（transcranial electrical stimulation，tES）是目前研究最多的两种技术8，而tES又包含经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation，tDCS）和经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation，tACS）两种刺激法。近年来，经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation，tFUS）也逐渐走进了研究者和临床医生的视野。精准医疗是随着生物技术等的进步而逐渐发展的一种新的医学概念，相比传统经验医学和循证医学，更加重视疾病的个体特征和治疗方案的精准适抑郁症精准治疗专题非侵入性脑刺激在抑郁症精准医疗中的研究进展梁思想 刘心宇 张玲 王刚100088 首都医科大学附属北京安定医院 国家精神疾病医学中心 国家精神心理疾病临床医学研究中心 精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室；100069 首都医科大学人脑保护高精尖创新中心通信作者：王刚，Email：DOI：10.3969/j.issn.1009-6574.2023.06.005【摘要】抑郁症严重影响患者的日常工作生活，并导致巨大的经济和医疗负担。非侵入性脑刺激（NIBS）作为一种无创的神经调控手段在抑郁症的非药物治疗中应用越来越广泛。精准医疗模式是现阶段精神科诊疗领域的新趋势。经过近二十年的飞速发展，目前NIBS治疗精神疾病的技术已经拥有了较为丰富的神经影像学研究基础，这使其可以在一个精准医学的框架内从多个维度上开发个性化的干预措施，例如寻找更加精确的治疗参数算法，关注大脑状态目标扩展频率参数空间和寻找患者的生物亚型证据等以达到提升患者疗效的目的。现对目前NIBS在抑郁症治疗领域向精准医疗方向的努力和进展进行综述。【关键词】抑郁症；非侵入性脑刺激；精准医疗；综述Research progress on non-invasive brain stimulation in precision medicine for depression Liang Sixiang，Liu Xinyu，Zhang Ling，Wang GangBeijing Key Laboratory of Mental Disorders，National Clinical Research Center for Mental Disorders&National Center for Mental Disorders，Beijing Anding Hospital，Capital Medical University，Beijing 100088，China；Advanced Innovation Center for Human Brain Protection，Capital Medical University，Beijing 100069，ChinaCorresponding author：Wang Gang，Email：【Abstract】Depression seriously affects the daily work and life of patients，and leads to a huge financial and medical burden.Non-invasive brain stimulation（NIBS），as a non-invasive neuromodulation method，has been widely used in the non-drug treatment of depression.Precision medicine is a new trend in biomedical oriented depression diagnosis and treatment.After nearly two decades of rapid development，NIBS is now based on rich data from neuroimaging studies，which allows it to develop personalized interventions from multiple dimensions within a precision medicine framework，such as finding more precise treatment parameter algorithms，focus on brain state goals to expand frequency parameter space and search for evidence of patients biological subtypes to achieve the purpose of improving patient efficacy.This paper reviews the current NIBS efforts and progress towards precision medicine in the field of depression treatment.【Key words】Depressive disorder；Non-invasive brain stimulation；Precision medicine；Review 409 神经疾病与精神卫生2023年6月20日第23卷第6期 Journal of Neuroscience and Mental Health，June 20，2023，Vol.23，No.6宜，致力于为患者提供最有效、最安全和最经济的医疗服务9。抑郁症的精准医疗模式是生物医学模式下抑郁症诊疗领域的新趋势10。经过近20年的飞速发展，目前NIBS治疗精神疾病的技术已经具备了一定的神经影像学研究基础11，这使得NIBS可以在一个精准医疗的框架内，从多个维度上开发个体化的干预措施，例如寻找更加精确的治疗参数算法12-13，关注大脑状态目标扩展频率参数空间14和寻找患者的生物亚型证据15-16等，以达到患者干预方案制订个体化的目的。本文对NIBS在抑郁症治疗领域向精准医疗方向的努力和进展进行综述，以期为抑郁症的精准神经调控治疗提供参考。一、精准靶点重复经颅磁刺激进展rTMS是最有代表性的NIBS之一，应用于抑郁症的临床治疗已有20年左右的历史17，其有效性和安全性已被大规模的临床试验所证实18。早期经颅磁刺激在治疗抑郁症时会选择刺激患者的前额叶，这一方法是基于神经影像学发现的抑郁症前额叶皮质活动功能障碍19-21。将刺激强度与运动阈值（motor threshold，MT）相关的个体滴定和将100%120%的MT强度确定为有效剂量，是实现经颅磁刺激个体化治疗的早期成果22-23。近年来，研究焦点逐渐从关注患者水平的个体因素（如药物摄入量和抑郁发作的特征20-21）转移至如何通过精准靶点rTMS治疗进一步提高抗抑郁疗效。目前，研究者们一方面根据抑郁症亚型从全脑皮质范围内选择更有针对性的靶点，另一方面是关注精准定位，讨论如何进一步优化常规背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC）靶点来试图将靶点精准化，故本节将从这两方面分别进行阐述。1.精准靶点选择：DLPFC是传统rTMS使用的经典治疗靶点。随着同样具有改善抑郁的疗效且安全性也更高的背内侧前额叶（dorsomedial prefrontal cortex，DMPFC）和眶额叶（orbital frontal cortex，OFC）作为新靶点被应用于临床实践24，更多的研究证据指出不同的靶点选择可能针对不同的抑郁症状群有不同的效果25-28。2017年的一项研究中，抑郁症基于临床（快感缺乏与焦虑相关特征）和功能连接（额纹状体与边缘连接特征）特征被细分为4种可识别的生物型，其中2个生物型在以DMPFC为靶点的经颅磁刺激治疗中疗效更显著15，且后续有研究成功重复他们的研究成果16，这种基于精准医学的方法为更精确的抑郁症诊断分类奠定了基础。后续有研究在“快感缺失型”和“焦虑型”两种抑郁症亚型的基础上对比发现：前者所对应的靶点更偏向左侧DLPFC前侧，对改善伤心、兴趣减退和自杀等具有忧郁色彩的临床症状更有效；而后者靶点更偏向DLPFC后侧，对失眠、性欲减退和易激惹等具有“焦虑”特征的临床症状更有效26。还有研究发现，基线抑郁发作入组时具有快感缺乏症状（例如悲观、缺乏快乐的体验和兴趣缺乏）的患者进行左侧DMPFC高频刺激治疗效果不佳，而快感缺乏不明显的患者疗效更好29。除抑郁症亚型之外，脑网络特征的个体差异也是抑郁症患者rTMS治疗效果异质性的另一大原因。一项基于功能MRI所显示大脑功能连接的聚类分析将抑郁症分为4种亚型15，并指出不同亚型的抑郁症患者对rTMS治疗的响应程度差异显著。另一项研究发现，有较高的经典奖赏环路功能连接的抑郁症患者在刺激相同靶点（DMPFC）时，临床疗效更佳29。这些研究均表明抑郁症的脑网络特征分型对确定精准rTMS的靶点选择具有指导价值。2.精准靶点定位：NIBS靶向技术的发展与人们对大脑功能和连通性的理解紧密相关，在抑郁症的早期研究中，经颅磁刺激的目标遵循前额叶功能障碍的地形学概念19。目前广泛应用的针对左侧DLPFC的“标准5 cm法”准确性很低，只有1/3的患者实际干预靶点定位在DLPFC内30。Herwig等12 试图基于识别18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18FDG-PET）的低代谢区域来功能定位相关DLPFC位置，然而与没有低代谢靶点相比，没有观察到更好的抗抑郁效果。神经导航技术的应用使得靶点精准定位的问题有了质的飞跃，其基本原理是将虚拟的数字化影像与实际的神经系统解剖结构之间建立起动态的联系，利用患者的MRI结构像或者功能像定位靶点位置，计算出位于头皮的rTMS干预位置和入射路径31。这一技术保证了每一次干预治疗的精准度，并且可以聚焦比DLPFC范围更小的子脑区，甚至可以为每位患者提供个体化靶点。Fitzgerald等13基于结构MRI的神经导航方法，根据结构解剖标志选择了DLPFC的解剖靶点，并证明了其治疗方法在抗抑郁作用方面优于“标准5 cm法”。在神经导航技术的基础上，更深入的研究开始关注群体水平或者个体水平精准结构靶点和精准功能靶点的计算定位。精准结构靶点是指基于结构MRI定义的可以代表经典刺激脑区靶点的坐标位置，例如目前使用最多的Talairach坐标（-45，45，410 神经疾病与精神卫生2023年6月20日第23卷第6期 Journal of Neuroscience and Mental Health，June 20，2023，Vol.23，No.635）就是可以代表经典的结构DLPFC靶点32。精准功能靶点是基于功能MRI计算DLPFC与前扣带回膝部（subgenual anterior cingulate cortex，sgACC）间的功