肺血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压中的研究进展_单晓茜.pdf

Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2肺血管内皮细胞功能障碍在肺动脉高压中的研究进展（1.内蒙古医科大学，内蒙古呼和浩特010059；2.广州医科大学附属第二医院 呼吸内科，广东广州510000；3.广州呼吸健康研究院 呼吸疾病国家重点实验室，广东广州510000；4.广州医科大学 第六临床学院，广东广州510000）【摘要】肺动脉高压（PH）是肺血管阻力持续增加最终导致右心室肥大和心力衰竭的一种临床综合征，其病理改变主要以肺血管内皮细胞功能障碍和肺动脉平滑肌细胞增殖为主。目前肺动脉高压发病机制仍未十分明确。肺血管内皮细胞作为血管壁与血流直接接触的第一层屏障，其功能受损是肺动脉高压发生发展过程中重要的“始动因素”之一。除了通过合成和释放血管活性物质来调节血管张力外，内皮细胞还可以对体液、神经以及血流动力学刺激作出反应，影响炎症反应，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。本综述将从细胞因子、流体剪切应力改变和细胞能量代谢方面探讨肺血管内皮细胞功能障碍与肺动脉高压发病机制的联系。【关键词】肺动脉高压；肺血管内皮细胞；流体剪切应力；能量代谢中图分类号：R563文献标识码：A文章编号：2095-512X（2023）02-0204-05单晓茜1,3，郑秋玉2,3，陈璐1，李思佳4，徐磊1*【Abstract】Pulmonary hypertension(PH)is a clinical syndrome characterized by persistent increases in pulmonaryvascular resistance that ultimately leads to right ventricular hypertrophy and heart failure.Its pathological changes mainly in-clude dysfunction of pulmonary vascular endothelial cells and proliferation of pulmonary arterial smooth muscle cells.So far,the pathogenesis of pulmonary hypertension is still not clear.Impaired function of pulmonary vascular endothelial cells,thefirst barrier between the pulmonary vascular wall and blood flow,is one of the most important initiating factors in the develop-ment of PH.In addition to regulating vascular tone by synthesizing and releasing vasoactive substances,endothelial cells re-spond to humoral,neurological,and hemodynamic stimuli,regulate inflammation,and promote vascular smooth muscle cellproliferation and migration.The review aims to explore the relationship between dysfunction of pulmonary vascular endotheli-al cells and the pathogenesis of PH from the perspectives of cytokines,fluid shear stress changes,and cell energy metabolism.【Keywords】PH；Endothelial cell；Fluid shear stress change；Energy metabolismRESEARCH PROGRESS OF PULMONARY VASCULARENDOTHELIAL CELL DYSFUNCTION IN PULMONARY ARTERIALHYPERTENSIONSHAN Xiaoqian1,3，ZHENG Qiuyu2,3，CHEN Lu1，LI Sijia4，XU Lei1*(1.Inner Mongolia Medical University,Hohhot 010059,China;2.Department of Respiratory,The Second Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China;3.Guangzhou Institute of Respiratory Health,State Key Laboratory of Respiratory Disease,Guangzhou 510000,China;4 College of Sixth Clinical Medical,Guangzhou Medical University,Guangzhou 510000,China)收稿日期：2022-12-08；修回日期：2023-03-24基金项目：内蒙古自治区科技攻关计划项目（2022YFSH0092）；内蒙古医科大学面上项目（YKD2021MS003）第一作者：单晓茜（1996），女，2020级在读硕士研究生。E-mail：SXQ*通信作者：徐磊，男，博士，主任医师，硕士研究生导师。研究方向：肺血管疾病、肺癌。E-mail：L 204DOI:10.16343/ki.issn.2095-512x.2023.02.018内蒙古医科大学学报2023 年 4 月第 45 卷第 2 期肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由异源性疾病和不同发病机制引起肺血管结构和功能改变的一种病理生理状态，以肺血管阻力和肺动脉压力进行性升高为特征，逐渐发展为右心衰竭甚至导致死亡1。第六届WSPH提出了肺动脉高压的新定义，以mPAP20 mm Hg和肺血管阻力（PVR）3Woods为判定肺动脉高压的指征2。肺动脉高压的疾病进展是涉及多种因素的复杂过程，其主要病理生理学改变包括肺小动脉结构和功能异常、肺动脉内膜增生并伴有炎性反应、中膜肥厚并伴有持续性收缩以及外膜基质堆积。目前肺动脉高压发病机制仍未十分明确，主要表现在肺动脉血管内膜内皮细胞（endothelial cells，ECs）功能受损、凋亡，中膜平滑肌细胞增殖以及微小血管生成。内皮细胞作为肺动脉内膜的主要组成细胞，是血管壁与血液直接接触的第一层屏障，肺血管内皮层的改变在肺血管疾病的发病机制研究中具有重要意义。除了通过合成和释放血管活性物质来调节血管张力外，内皮细胞还可以对体液、神经以及血流动力学刺激作出反应，影响炎症反应，促进血管平滑肌细胞增殖和迁移。内皮功能受损可能是肺动脉高压的“始发因素”之一，毒素、活性氧（ROS）、自身免疫机制和血流剪切应力改变均可引起肺血管内皮细胞损伤甚至凋亡，这一反应触发血管抗凋亡调节机制导致内皮细胞过度增殖，进而促进血管重塑和微小血管生成，继而引起肺血管腔闭塞和丛状病变形成3。在本综述中，我们拟从细胞因子、流体剪切应力和细胞能量代谢等角度来阐述内皮细胞改变与肺动脉高压发病机制的联系。1内皮细胞分泌的细胞因子1.1血管收缩因子内皮细胞内钙浓度升高是启动内皮源性收缩因子（endothelium-derived contracting factor，EDCF）释放的关键因素。EDCF可导致内皮细胞依赖性收缩，并与疾病条件下的内皮功能障碍有关。乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）诱导内皮细胞收缩主要通过激活Ca2+非依赖性磷脂酶A2（iPLA2），其产生的溶血磷脂使Ca2+通道开放，允许细胞外Ca2+流入内皮细胞。胞质内Ca2+增加激活Ca2+依赖性的PLA2，产生EDCF。此外，乙酰胆碱能够激活内皮细胞M3受体，ADP和ATP激活内皮细胞嘌呤受体引起内皮依赖性收缩，并从肌浆网释放Ca2+4。内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是内皮细胞生成的一种生物肽，肺动脉高压中通过内皮素受体 A（ETA）和内皮素受体B（ETB）两种不同亚型的内皮素受体发挥作用。肺动脉平滑肌细胞（pulmonaryarterial smooth muscle cells，PASMCs）表达大量的ETA，ET-1与ETA结合诱导血管收缩和平滑肌细胞增殖，促进肺动脉高压；而肺血管内皮细胞中大量表达ETB，ET-1激活ETB诱导内皮细胞释放血管舒张因子并介导清除ET-1，在肺动脉高压疾病过程中起保护作用5。ETB通过Gq/11信号通路诱导肺血管内皮细胞内钙释放及外钙内流，细胞内游离钙离子Ca2+i浓度升高，通过PLC/IP3通路激活内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthasee，eNOS）、PLA2和环氧化酶2（COX-2），促进一氧化氮（nitric oxide，NO）和前列环素（prostacyclin，PGI2）的生成6。被激活的COX至少有两种同工酶，固有型COX（COX-1）和诱生型COX（COX-2）。COX-1在内皮细胞中大量表达，促进磷脂酶A2（PLA2）将膜磷脂转化为花生四烯酸，并通过特定合成酶或非酶促异构化生成EDCF，如血栓素（TXA2）、PGI2、前列腺素E2（PGE2）、前列腺素E2（PGE2）7。在生理状态下，PGI2通过与前列腺素1受体结合，介导肺血管舒张；而PGI2与TXA2作用相互拮抗，达到动态平衡，以维持内稳态的稳定4。当内皮细胞功能异常，ET-1、TXA2显著升高，促进肺动脉收缩和平滑肌细胞增殖。1.2血管舒张因子肺动脉血管的舒张主要由内皮细胞释放NO和PGI2 以及通过内皮依赖性超极化因子（endotheli-um-dependent hyperpolarizing factor，EDHF）诱导肺动脉平滑肌细胞超极化以促进肺动脉血管舒张。肺远端小动脉（第45级）主要以内皮依赖性超极化（endothelium-dependent hyperpolarization，EDH）介导肺动脉平滑肌细胞舒张，内皮细胞中钙依赖性钾离子通道活化EDH，并将超极化电信号通过缝隙连接（gap junctions，GJ）传递给肺动脉平滑肌细胞，从而介导肺动脉血管的舒张8。间隙连接蛋白属于GJ细胞膜通道家族，通过形成细胞间通道实现离子、核苷酸以及氨基酸等物质在细胞间传递。连接蛋白40（connexin 40，Cx40）在肺微血管内皮细胞中大量表达，而Cx37和Cx43在内皮细胞和平滑肌细胞中均有表达9。特异性Cx40敲除小鼠表现出EDH介导的肺动脉血管收缩和右心室收缩压明显增加10。205Journal of Inner Mongolia Medical UniversityApr.2023Vol.45No.2肺近端动脉主要以内皮细胞释放NO，通过级联反应诱导肺血管平滑肌细胞舒张，进而降低肺动脉血管张力。Ach与动脉血管内皮细胞表面M受体结合后，使内皮细胞Ca2+i升高，精氨酸在NOS、还原型辅酶II（NADPH）及辅助因子参与下，分解为瓜氨酸并释放 NO 或内皮舒张因子，通过 sGC-cGMP-PKG通路进一步促进肺血管平滑肌细胞舒张。一项13例肺动脉高压受试患者的研究证明，ATP 和ACh联合输注刺激内皮细胞可增强血管舒张并部分抑制1-肾上腺素导致的血管收缩11。此外，PGI2是有效的血管扩张剂，能够抑制血小板聚集、白细胞黏附和血管平滑肌细胞增殖。PGI2通过与